Комбинация компонентов для поддержания или улучшения функционального статуса у пациентов пожилого и старческого возраста (anti-age medicine)

А.П. Переверзев1, О.Н. Ткачева1, Д.В. Ермакова2, Ю.В. Котовская1, О.Д. Остроумова1,3

1ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия;
2ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия;
3ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия


Аннотация
Биологическое старение – процесс изменения живых систем во времени, вызывающий нарушения в их структуре и функции, которые приводят к уменьшению резервных возможностей большинства систем организма человека и сопровождаются формированием сцепленных с ним болезней, а также увеличением смертности. Наиболее состоятельной в настоящий момент принята теория так называемого инфламэйджинга (inflammaging от англ. inflammation – воспаление и aging – старение), согласно которой во время старения развивается хроническое асептическое слабовыраженное воспаление, которое лежит в основе патогенеза возраст-ассоциированных синдромов и заболеваний, в том числе остеоартрита – одного из наиболее распространенных и актуальных заболеваний среди пожилых пациентов. Лекарственные препараты, которые способствуют замедлению прогрессирования инфламэйджинга и применяются в дополнение к нефармакологическим методам профилактики данного состояния, относятся к группе так называемых антивозрастных, или anti-age-препаратов (anti-age medicine), так как способствуют уменьшению выраженности возраст-ассоциированных проблем и синдромов, а также поддержанию/улучшению функционального статуса пациента с сохранением максимально возможной его независимости от помощи посторонних лиц. Одним из таких лекарственных препаратов является Алфлутоп, содержащий комбинацию компонентов, оказывающих противовоспалительное действие как на патологические процессы остеоартрита, так и инфламэйджинга. В данной статье представлен обзор патогенетических механизмов, характерных для воспалительной реакции при старении и остеоартрите, а также точки приложения фармакологического действия компонентов препарата Алфлутоп.


Биологическое старение – процесс изменения живых систем во времени, вызывающий нарушения в их структуре и функции, которые приводят к уменьшению резервных возможностей большинства систем организма человека и сопровождаются формированием сцепленных с ним болезней, а также увеличением смертности [1]. В настоящий момент существует несколько теорий старения:


  • генно-регуляторная – предположение о связи процесса старения с отдельными участками ДНК, сокращающимися при старении;
  • нейроэндокринная – гипотеза о том, что процесс возрастных изменений происходит из-за трансформации нервной и эндокринной функций и изменений в гомеостазе. В соответствии с данной теорией возрастные изменения, влияющие на нейроны и гормоны, отвечают за регулировку таких эволюционно значимых функций, как размножение, рост и развитие, но также способны оказывать влияние на уровень адаптации к стрессу. Важным компонентом этой теории является гипотеза о гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе как основном регуляторе внутреннего гомеостаза. В пожилом возрасте резко увеличивается секреция гипоталамических гормонов (либеринов) и ряда гормонов гипофиза (гонадотропинов, соматотропина). Однако наряду со стимуляцией одних структур другие при старении снижают свою активность (сокращение количества катехоламиновых рецепторов в периферических тканях, снижение белков теплового шока, количества гормонов роста, тестостерона, эстрогенов и др.), что в итоге приводит к нарушению регуляции функции органов и систем, а также обмена веществ;
  • иммунная теория старения – предположение о том, что старение косвенно контролируется сетью клеточных и молекулярных иммунных механизмов;
  • теломерная – старение организма как следствие укорочения теломер хромосом и др. [2].


Наиболее состоятельной в настоящий момент принята теория так называемого инфламэйджинга (inflammaging от англ. inflammation – воспаление и aging – старение), согласно которой во время старения развивается хроническое асептическое слабовыраженное воспаление, которое лежит в основе патогенеза возраст-ассоциированных синдромов (например, синдрома старческой астении) и заболеваний (остеоартрита – ОА, падений, остеопороза, расстройств равновесия, артериальной гипертензии, нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера, Паркинсона, нарушений функции органов малого таза, сенсорных дефицитов и пр.) [3]. Причиной возникновения воспаления являются экзогенные и эндогенные факторы, такие как хронический стресс, повреждение клеточных структур и молекул (в том числе ДНК) свободными радикалами, деятельность патогенных микроорганизмов, накопление клетками в процессе жизнедеятельности дебриса и балластных молекул, а также характер питания и активность микробиоты кишечника [3, 4].


Данные факторы реализуют свои негативные эффекты за счет активации ряда сигнальных путей (см. таблицу).


alflutop[18]-2.png


Активация сигнальных путей приводит к повышению в крови провоспалительных цитокинов, например, интерлейкина ИЛ-6, ИЛ-8, TNF-a и других, которые рассматриваются рядом авторов как потенциальные маркеры выраженности процесса инфламэйджинга [4].


Показано, что физическая активность, когнитивный тренинг, правильное и разнообразное питание замедляют инфламэйджинг и могут способствовать профилактике или улучшению состояния пациентов пожилого и старческого возраста с синдромом старческой астении и другими гериатрическими проблемами, ассоциированными с данным процессом [10, 11]. Однако в ряде случаев нефармакологических медицинских интервенций недостаточно, и необходимо дополнительное назначение лекарственных препаратов (ЛП) – так называемых антивозрастных, или anti-age-препаратов (anti-age medicine), которые способствуют поддержанию/улучшению функционального статуса (физического и когнитивного) пациента с сохранением максимально возможной его независимости от помощи посторонних лиц.


Одним из таких ЛП является инъекционный хондропротектор Алфлутоп – биоактивный концентрат из 4 видов мелкой морской рыбы с комплексным составом: гликозаминогликаны (мукополисахариды) – хондроитинсульфаты, кератансульфат, дерматансульфат, глюкуроновая кислота, 14 аминокислот (аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, серин, треонин, аспарагиновая кислота, метионин, гидроксипролин, глютаминовая кислота, фенилаланин, лизин, тирозин), глицерофосфолипидные соединения (мио-инозитол фосфат), пептиды, микроэлементы: Na, K, Ca, Mg, Cu, Fe, Mn, Zn [12].


Данный препарат показан для применения у пациентов с первичным и вторичным ОА различной локализации, а также остеохондрозом и спондилезом. Эти заболевания являются одними из наиболее часто наблюдаемых в пожилом и старческом возрасте. Так, около 10% мужчин и 18% женщин в популяции лиц старше 60 лет страдают ОА [13–15]. Важно, что данное заболевание способно не только значительно снизить качество жизни, но также повлечь за собой прогрессирование синдрома старческой астении и других гериатрических проблем, так как суставная боль приводит к снижению двигательной активности пожилого человека, что, в свою очередь, может провоцировать или усугублять течение запоров, приводить к социальной изоляции, депрессии, мальнутриции и зависимости пожилого человека от посторонней помощи. Таким образом, наличие у пациента выраженного процесса инфламэйджинга может повышать риски развития других патологий вследствие общих патогенетических и биохимических механизмов.


В основе патогенеза ОА лежит воспаление хрящевой ткани сустава (рис. 1), вызванное, как правило, чрезмерными механическими нагрузками. Это приводит к повреждению хряща и прямо или опосредованно (через сигналы от поврежденного межклеточного матрикса хряща) активирует сигнальные пути (TLR, NLRP, RAGE), приводящие к увеличению продукции цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-17, ИЛ-18, ЦОГ-2), хемокинов (Growth-related oncogene a, связанный с ростом онкоген a, chemokine ligand 2 – CCL2), образованию активных форм кислорода, деполимеризации гиалуроновой кислоты и запуску перекисного окисления липидов [17–20].


alflutop[18]-4.png


В норме запуск каскада катаболических реакций направлен на разрушение поврежденных тканей с последующим высвобождением факторов роста, которые активируют процессы репарации. Однако хондроциты пожилого человека имеют недостаточную реакцию на стимуляцию факторами роста, и это приводит к продолжающемуся разрушению матрикса хряща из-за несбалансированной катаболической и анаболической активности [16].


Очевидно, что воспаление в хрящевой ткани, наблюдаемое при ОА, имеет много общего с воспалением, лежащим в основе инфламэйджинга, что, по всей видимости, является одной из причин, по которым данная патология столь часто наблюдается у лиц пожилого и старческого возраста. Более того, хроническое слабое воспаление сустава является предшественником структурной деградации [20], что также очень напоминает развитие и постепенное прогрессирование старости и синдрома старческой астении.


Хондроитина сульфат, а также дерматансульфат и кератансульфат, входящие в состав Алфлутопа, относятся к группе соединений так называемых сульфатированных гликозаминогликанов (ГАГ). В матриксе хряща они соединены с белком и входят в состав протеогликанов. Суммарное количество ГАГ с возрастом снижается. Увеличение количества хондроитина сульфата в области сустава способствует повышению синтеза протеогликанов и коллагена, снижает повреждающее действие NO и ROS [21] (рис. 2). Хондроитина сульфат обладает также противовоспалительным действием за счет ингибирования активности факторов транскрипции NF-kB и снижения синтеза цитокинов [22].


alflutop[18]-4.1.png


Следует подчеркнуть, что положительные эффекты Алфлутопа при воспалении и инфламэйджинге обусловлены не только наличием в составе ГАГ, но и совокупностью эффектов других компонентов. Так, например, цинк участвует в регуляции экспрессии металлопротеиназ и способен взаимодействовать с ИЛ-6 (белок острой фазы воспаления, высвобождаемый при ОА, который генерирует сигнальный каскад и в конечном итоге приводит к разрушению ткани сустава) и ФНО-a (активатор NF-kВ и индуктор апоптоза), что оказывает положительное влияние в регулировании иммуновоспалительной реакции [16, 24].


Мио-инозитол фосфаты также могут оказывать противовоспалительное действие при заболеваниях суставов. Так, в экспериментах на животных моделях показано, что D-мио-инозитол-1,2,6-трифосфат обладает противовоспалительным действием как при остром, так и хроническом артритах [25, 26]. Предположительно, противовоспалительное действие мио-инозитола обусловлено снижением концентрации ИЛ-6 [27].


Совокупность эффектов компонентов Алфлутопа продемонстрирована в ряде исследований in vitro. Так, в исследовании (Л. Олариу и соавт.) in vitro эффектов препарата Алфлутоп на некоторые внеклеточные сигнальные факторы, которые участвуют в воспалении при ОА, показано, что препарат Алфлутоп ингибирует внеклеточное высвобождение ИЛ-6, особенно при стимуляции клеток форболмиристацетатом и ФНО-a, а также ИЛ-8 и уровень внеклеточного VEGF, которые предотвращают или замедляют прогрессирование воспалительного каскада [29]. В другой работе по изучению in vitroхондровосстановительной способности препарата Алфлутоп (Л. Олариу и соавт., 2016) показано, что данный препарат стимулирует пролиферацию клеток и образование внеклеточного матрикса, модулируя внеклеточное высвобождение TGF-b, который через SMAD-зависимый путь индуцирует экспрессию аггрекана в линиях хондрогенных клеток [30].


Таким образом, Алфлутоп не только обладает противовоспалительной активностью и предотвращает деградацию хряща, но также способствует его восстановлению, что наиболее актуально и эффективно на ранних стадиях ОА.


Другими преимуществами данного препарата являются возможность его парентерального (внутримышечного или внутрисуставного) введения, небольшая по сравнению с энтеральным применением хондроитина сульфата длительность курса терапии и безопасность.


Так, энтеральный прием хондроитина сульфата характеризуется низкой биодоступностью (около 13%). Отчасти это может быть объяснено утилизацией хондроитина сульфата под действием микробиоты. Например, в исследовании D. Ndeh и соавт. продемонстрировано, что бактерия Bacteroides thetaiotaomicron– представитель человеческой микробиоты – может активно метаболизировать ГАГ, хондроитина сульфат, дерматансульфат и гиалуроновую кислоту под действием фермента BtCDH, относящегося к семейству полисахаридных лиаз PL29 [31]. Алфлутоп при его внутрисуставном введении в полном объеме оказывается в месте, где наиболее необходим, оказывает свой терапевтический эффект и не подвергается метаболизму со стороны микробиоты [12].


Длительность курса лечения Алфлутопом составляет 20 дней (по 1 мл в день, внутримышечно, в течение 20 дней с возможностью повторения курса через 6 мес).


Для Алфлутопа, согласно инструкции по медицинскому применению, не выявлено межлекарственных взаимодействий, а значит, риск развития нежелательных реакций на фоне данного препарата невысок [12].


Все сказанное особенно актуально для пациентов пожилого возраста, у которых помимо ОА есть синдром мальабсорбции или несколько сопутствующих заболеваний, требующих одновременного приема нескольких ЛП.


Конечно, парентеральное введение ЛП может иметь ряд особенностей, например, специально оборудованное помещение и квалифицированный медицинский персонал, обученный выполнять внутрисуставные инъекции с обязательным соблюдением правил асептики и антисептики для предотвращения инфекционных осложнений. Вместе с тем внутримышечное применение препарата Алфлутоп используется в рутинной амбулаторной и стационарной практике. Стоит отметить, что в недавно завершенном многоцентровом рандомизированном исследовании эффективности и безопасности препарата Алфлутоп была показана равная эффективность способа назначения по 2 мл №10 через день по сравнению с режимом назначения №20 по 1 мл, ежедневно, внутримышечно. Так, назначение препарата через день может быть более удобным для некоторых групп пациентов, так как повышает приверженность к терапии и таким образом эффективность терапии [32]. Возможно сочетание внутримышечного и внутрисуставного введений препарата.


Таким образом, применение комплексного препарата Алфлутоп способствует не только облегчению болевого синдрома и улучшению состояния хряща, при болях в суставах и спине на начальных и ранних стадиях ОА, но также оказывает положительное действие на процессы воспаления, в том числе ассоциированные с возрастными изменениями в организме (inflammaging), за счет воздействия на вовлеченные сигнальные пути. Данный препарат также опосредованно может способствовать профилактике некоторых гериатрических проблем (запоры, социальная изоляция, депрессия и др.), а потому является ярким представителем антивозрастных препаратов (anti-age medicine).


Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.


Литература:
1. Кишкун А.А. Биологический возраст и старение: возможности определения и пути коррекции. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. [Kishkun A.A. Biological age and aging: the possibilities of determining and ways of correction. Rukovodstvo dlia vrachei. Moscow: GEOTAR-Media, 2008 (in Russian).]
2. Гериатрия. Национальное руководство. Под ред. О.Н.Ткачевой, Е.В.Фроловой, Н.Н.Яхно. Сер.: Национальные руководства. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. [Geriatrics. National leadership. Pod red. O.N.Tkachevoi, E.V.Frolovoi, N.N.Iakhno. Ser.: Natsional'nye rukovodstva. Moscow: GEOTAR-Media, 2018 (in Russian).]
3. Franceschi C, Garagnani P, Parini P et al. Inflammaging: a new immune–metabolic viewpoint for age-related diseases. Nat Rev Endocrinol 2018; 14 (10): 576–90.
4. Shijin Xia, Xinyan Zhang, Songbai Zheng et al. An Update on Inflamm-Aging: Mechanisms, Prevention, and Treatment. J Immunol Res 2016; 2016: 8426874.
5. Minamino T, Yoshida T, Tatenoetal K. Ras induces vascular smooth muscle cell senescence and in ammation in human atherosclerosis. Circulation 2003; 108 (18): 2264–9.
6. Quillard T, Charreau B. Impact of Notch signaling on in ammatory responses in cardiovascular disorders. Int J Mol Sci 2013; 14 (4): 6863–88.
7. Ebersole JL et al. Aging, inflammation, immunity and periodontal disease. Periodontol 2000. 2016; 72: 54–75.
8. Franceschi C, Garagnani P, Vitale G et al. Inflammaging and "garb-aging". Trends Endocrinol Metab 2017; 28: 199–212.
9. Franceschi C, Campisi J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J Gerontol A Biol Sci Med 2014; 69: S4–S9.
10. Puts MTE, Toubasi S, Andrew MK et al. Interventions to prevent or reduce the level of frailty in community-dwelling older adults: a scoping review of the literature and international policie. Age Ageing 2017; 46: 383–92.
11. Rydwik E, Frändin K, Akner G. Effects of a physical training and nutritional intervention program in frail elderly people regarding habitual physical activity level and activities of daily living. A randomized controlled pilot study. Arch Gerontol Geriatr 2010; 51: 283–9.
12. Государственный реестр лекарственных средств. Available at: grls.rosminzdrav.ru [Gosudarstvennyi reestr lekarstvennykh sredstv. Available at: grls.rosminzdrav.ru (in Russian).]
13. Glyn-Jones S, Palmer AJ, Agricola R et al. Osteoarthritis. Lancet 2015; 386 (9991): 376–87.
14. GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 19902015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet 2016; 388 (10053): 1545–602.1
15. March L, Smith EU, Hoy DG et al. Burden of disability due to musculoskeletal (MSK) disorders. Best Pract Res Clin Rheumatol 2014; 28 (3): 353–66.
16. Jerosch J. E Effects of Glucosamine and Chondroitin Sulfate on Cartilage Metabolism in OA: Outlook on Other Nutrient Partners Especially Omega-3 Fatty Acids. Int J Rheumatol 2011; 2011: 969012.
17. Yamazaki K, Fukuda K, Matsukawa M et al. Cyclic tensile stretch loaded on bovine chondrocytes causes depolymerization of hyaluronan: involvement of reactive oxygen species. Arthritis Rheum 2003; 48: 3151–8.
18. Kurz B, Lemke A, Kehn M et al. Influence of tissue maturation and antioxidants on the apoptotic response of articular cartilage after injurious compression. Arthritis Rheum 2004; 50: 123–30.
19. Bar-Or D, Rael LT, Thomas GW, Brody EN. Inflammatory Pathways in Knee Osteoarthritis: Potential Targets for Treatment. Curr Rheumatol Rev 2015; 11 (1): 50–8.
20. Sokolove J, Lepus CM. Role of inflammation in the pathogenesis of osteoarthritis: latest findings and interpretations. Ther Adv Musculoskelet Dis 2013; 5 (2): 77–94.
21. Панасюк А.Ф., Ларионов Е.В. Хондроитинсульфаты и их роль в обмене хондроцитов и межклеточного матрикса хрящевой ткани. Научно-практическая ревматология. 2000; 2: 46–55. [Panasiuk A.F., Larionov E.V. Khondroitinsul'faty i ikh rol' v obmene khondrotsitov i mezhkletochnogo matriksa khriashchevoi tkani. Nauchno-prakticheskaia revmatologiia. 2000; 2: 46–55 (in Russian).]
22. Stabler TV, Huang Z, Montell E et al. Chondroitin sulphate inhibits NF-kB activity induced by interaction of pathogenic and damage associated molecules. Osteoarthritis Cartilage 2017; 25: 166–74.
23. Бадокин В.В. Клиническая оценка фармакологической активности препарата хондроитина сульфат. Лечащий врач. 2012; 10: 92. [Badokin V.V. Klinicheskaia otsenka farmakologicheskoi aktivnosti preparata khondroitina sul'fat. Lechashchii vrach. 2012; 10: 92 (in Russian).]
24. Mocchegiani E, Costarelli L, Giacconi R et al. Nutrient-gene interaction in ageing and successful ageing. A single nutrient (zinc) and some target genes related to inflammatory/immune response. Mechanisms Ageing Development 2006; 127 (6): 517–25.
25. Claxon A, Morris C, Blake D et al. The anti-inflammatorv efectsof D-myo-inositol-1.2.6-trisphosphate (PP56) on animal models of inflammation. Agents Actions 1990; 29: 68–70.
26. Kidd BL, Cruwys S, Mapp PI, Blake DR. Role of thesympathetic nervous system in chronic joint pain and inflammation. Ann RheumaticDis 1992; 51: 1188–91.
27. Ostrin EJ et al. Myo-Inositol Reduces Pro-Tumoral IL6 Inflammation in a Mouse Model of Lung Cancer Chemoprevention. Am J Respir Crit Care Med 2017; 195: A4955.
28. Saxena RN, Pendse VK, Khanna NK. Anti-inflammatory and analgesic properties of four aminoacids. Ind J Physiol Pharmacol 1984; 28 (4): 299–305.
29. Олариу Л., Димитриу Б., Бусэ Э., Росоиу Н. In vitro эффект препарата алфлутоп на некоторые внеклеточные сигнальные факторы, участвующие в воспалении при остеоартрите. Вестн. Академии румынских ученых. Статьи по биологическим наукам. 2015; 4 (2). [Olariu L., Dimitriu B., Buse E., Rosoiu N. In vitro effekt preparata alflutop na nekotorye vnekletochnye signal'nye faktory, uchastvuiushchie v vospalenii pri osteoartrite. Vestn. Akademii rumynskikh uchenykh. Stat'i po biologicheskim naukam. 2015; 4 (2) (in Russian).]
30. Олариу Л., Пятигорская Н., Димитриу Б. и др. In vitro хондровосстановительная способность препарата алфлутоп, доказанная на культурах хондроцитов. Roman Biotech Letters 2016; 22 (6).
31. Ndeh D, Munoz Munoz J, Cartmell A et al. The human gut microbe Bacteroides thetaiotaomicron encodes the founding member of a novel glycosaminoglycan-degrading polysaccharide lyase family PL29. JBC 2018; 293 (46): 17906–16. [Olariu L., Piatigorskaia N., Dimitriu B. et al. In vitro khondrovosstanovitel'naia sposobnost' preparata alflutop, dokazannaia na kul'turakh khondrotsitov. Roman Biotech Letters 2016; 22 (6) (in Russian).]
32. Алексеева Л.И., Таскина Е.А., Лила А.М. и др. Многоцентровое проспективное рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата Алфлутоп®в альтернирующем режиме по сравнению со стандартным режимом. Сообщение 1: оценка эффективности препарата при различных схемах применения. Современная ревматология. 2019. 13 (3): 51–9.
[Alekseeva L.I., Taskina E.A., Lila A.M. et al. Mnogotsentrovoe prospektivnoe randomizirovannoe issledovanie effektivnosti i bezopasnosti preparata Alflutop®v al'terniruiushchem rezhime po sravneniiu so standartnym rezhimom. Soobshchenie 1: otsenka effektivnosti preparata pri razlichnykh skhemakh primeneniia. Sovremennaia revmatologiia. 2019. 13 (3): 51–9 (in Russian).]


Информация об авторах / Information about the authors

Переверзев Антон Павлович– канд. мед. наук науч. сотр. лаб. клинической фармакологии и фармакотерапии ОСП РГНКЦ ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», член РАГГ. E-mail: acchirurg@mail.ru;ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7168-3636


Ткачева Ольга Николаевна– д-р мед. наук, проф., дир. ОСП РГНКЦ ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», гл. внештат. специалист-гериатр Минздрава России, президент РАГГ. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4193-688X


Ермакова Дарья Владимировна – студентка ФГАОУ ВО РУДН. ORCID: https://orcid.org/0000-00019821-3319


Котовская Юлия Викторовна– д-р мед. наук, проф., зам. дир. по научной работе ОСП РГНКЦ ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», член РАГГ, член расширенного правления Европейского общества гериатрической медицины. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1628-5093


Остроумова Ольга Дмитриевна– д-р мед. наук, проф., зав. лаб. клинической фармакологии и фармакотерапии ОСП РГНКЦ ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», зав. каф. терапии и полиморбидной патологии ФГБОУ ДПО РМАНПО, член РАГГ. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0795-8225


Ответим на Ваши вопросы

Задать вопрос

информация, содержащаяся на сайте, не заменяет консультации врача