Многоцентровое проспективное рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата Алфлутоп в альтернирующем режиме посравнению со стандартным режимом

Alflutop-(1)-1.png

Остеоартрит (ОА) – наиболее распространенное заболевание суставов и одна из самых частых причин обращения пациентов за медицинской помощью. По данным исследования Global Burden of Disease Study, опубликованного в журнале «Lancet» в 2018 г., ОА страдают более 300 млн человек в 195 странах, при этом наблюдается постоянный рост количества лет, прожитых населением в состоянии нетрудоспособности (YLDs) по причине ОА. Так с 2007 по 2017 г. – этот показатель увеличился на 31,4% (30,7–32,1) и в 2017 г. в среднем составил 9,6 млн человек (4,8–19,1). Прогрессирование ОА приводит к значимому ухудшению качества жизни больных из-за постоянной боли, которая значительно ограничивает их физические возможности и часто приводит к инвалидности, что представляет важную социально-экономическую проблему. ОА относится к заболеваниям с высокой коморбидностью и наиболее часто сочетается с ожирением, СД, артериальной гипертензией и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, атеросклероз), заболеваниями желудочно-кишечного тракта, хроническими заболеваниями легких и почек.


Одним из стратегических направлений медицины является разработка новых и совершенствование уже существующих методов его лечения, направленных не только на уменьшение боли и улучшение функционального состояния суставов, но и на предотвращение/замедление прогрессирования заболевания.


Терапевтический алгоритм при ОА предполагает применение как нефармакологических, так и медикаментозных методов, среди которых приоритет принадлежит симптоматическим препаратам замедленного действия (symptomatic slow-acting drugs in osteoarthritis – SYSADOA). Уже в 2014 г. Европейское общество по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита – ESCEO (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases) включило SYSADOA, в частности хондроитина сульфат и глюкозамина сульфат, в пошаговый алгоритм лечения ОА коленных суставов (КС) в качестве препаратов 1-й линии. Также, согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Федеральным клиническим рекомендациям по лечению ОА, консенсусу экспертов по ОА, препараты данной группы должны быть обязательно назначены пациенту, независимо от локализации заболевания, сразу после установления диагноза.



SYSADOA оказывают как симптоматический (анальгетический, противовоспалительный), так и структурно-модифицирующий эффект, замедляя прогрессирование заболевания. SYSADOA отличает от НПВП медленное развитие эффекта, который зачастую отмечается лишь через 8–12 нед после назначения, но при этом они обладают выраженным последействием. Эффект их курсового применения сохраняется до 2–4 мес после окончания лечения. И хотя до сих пор их эффективность оценивается неоднозначно, данные метаанализов и многих клинических исследований продемонстрировали снижение дозы используемых НПВП на фоне применения SYSADOA, что чрезвычайно важно для больных ОА с коморбидностью. SYSADOA отличаются самым благоприятным профилем безопасности среди всех средств, применяемых для лечения ОА. Результаты клинических исследований, выполненных в том числе в нашей стране, свидетельствуют о том, что при парентеральном введении SYSADOA анальгетический эффект развивается быстрее (в среднем в течение 1–1,5 мес), чем при использовании пероральных препаратов (к 8–12-й неделе лечения).


В группу SYSADOA входят лекарства, относящиеся к разным по химической структуре субстанциям: глюкозамин, хондроитин сульфат, неомыляемые соединения сои и авокадо, диацереин, препараты гиалуроновой кислоты. Их отличает от НПВП медленное развитие эффекта, который зачастую отмечается лишь через 8–12 нед после назначения, но при этом они обладают выраженным последействием. Эффект их курсового применения сохраняется до 2– 4 мес после окончания лечения. Препараты этой группы обладают потенциальным структурно-модифицирующим действием и высокой безопасностью. И хотя до сих пор их эффективность оценивается неоднозначно, данные метаанализов и многих клинических исследований продемонстрировали снижение дозы используемых НПВП на фоне применения SYSADOA, что чрезвычайно важно для больных ОА с коморбидностью [12].


Одним из парентеральных препаратов, который успешно применяется в ревматологической практике уже более 20 лет, является Алфлутоп, представляющий собой стандартизированный стерильный биоактивный концентрат из четырех видов мелкой морской рыбы. Механизм его действия заключается в подавлении продукции ряда провоспалительных медиаторов, в частности интерлейкина-6, 8 и 1b, матриксных металлопротеиназ-13, 3, ADAMTS4, ингибировании ангиогенеза, связанного с продукцией сосудистого эндотелиального фактора роста, а также стимуляции хондрогенеза (влияние на внеклеточное высвобождение тканевого фактора роста b и экспрессию гена SOX9). Помимо этого препарат обладает и антиоксидантным эффектом за счет увеличения активности каталазы и уменьшения уровня внутриклеточного супероксид аниона/пероксид водорода.


Алфлутоп широко используется для лечения ОА, имеет солидную доказательную базу, включающую двойные слепые рандомизированные клинические исследования, подтвердившие его анальгетический, противовоспалительный и структурно-модифицирующий эффект. Один из представителей этой группы – препарат Алфлутоп, в его состав входят сульфатированные гликозаминогликаны, аналогичные соответствующим компонентам матрикса гиалинового хряща: хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, дерматансульфат, кератансульфат, низкомолекулярные полипептиды, свободные аминокислоты и микроэлементы (натрий, калий, кальций, магний, железо, медь, цинк), имеющие значение для обменных процессов и метаболизма соединительной ткани в целом.


Alflutop-(1)-2.png

Для изучения вариантов повышения приверженности терапии ОА проведено открытое рандомизированное многоцентровое исследование эффективности и безопасности препарата Алфлутоп у больных ОА КС в альтернирующем режиме: 2 мл внутримышечно (в/м) через день в течение 20 дней по сравнению со стандартным режимом: 1 мл в/м ежедневно в течение 20 дней.


Цель исследования

Цель исследования – оценка эффективности и безопаности препарата Алфлутоп в альтернирующем режиме по сравнению со стандартным у пациентов с ОА КС.


Пациенты и методы

В исследование скринированы 134 пациента в 6 исследовательских центрах на территории Российской Федерации. Больные, удовлетворяющие всем критериям включения/невключения (n=130), на момент 2-го визита (неделя 0) рандомизированы в две группы в соотношении 1:1 (по 65 пациентов). Дополнительно в обеих группах проведена стратификация пациентов в зависимости от наличия/отсутствия следующих сопутствующих заболеваний: гипертоническая болезнь, сахарный диабет (СД) 2-го типа и дислипидемия. Пациенты 1-й группы получали Алфлутоп по 2 мл в/м через день (всего 10 инъекций), пациенты 2-й группы – по 1 мл в/м ежедневно в течение 20 дней.


Критерии включения в исследование: мужчины и женщины 40–75 лет с первичным тибиофеморальным OA КС, соответствующие критериям ACR (1986 г.), боль при ходьбе – не менее 40 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), II или III рентгенологическая стадия по Келлгрену– Лоуренсу, потребность в приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в стабильной дозе не менее 30 дней за предшествующие 3 мес, подписанное информированное согласие.


Критерии невключения: сопутствующие воспалительные заболевания или заболевания/состояния, которые приводят к повреждению суставов (ревматоидный артрит, метаболические заболевания костей, псориаз, подагра, хондрокальциноз и пр.) и др.


Длительность участия пациента в исследовании составила 14 нед, число визитов – 5: В1 – визит скрининга; В2 – визит рандомизации (начало терапии); В3 – визит через день после последнего введения исследуемого препарата пациентам (для 1-й группы – 20-й день и для 2-й группы – 21-й день); В4 – визит через 2 мес после начала терапии; В5 – заключительный визит (через 3 мес) – телефонный звонок с целью регистрации возможных неблагоприятных реакций (НР). В качестве дополнительной терапии пациентам разрешался прием мелоксикама 7,5–15 мг/сут, а при наличии противопоказаний для использования НПВП – парацетамола 1–3 г/сут.


В исследуемые группы вошли больные в возрасте от 41 года до 74 лет, со средней длительностью заболевания 4 года и средним индексом массы тела, соответствующим избыточной массе тела.


Эффективность терапии оценивалась по динамике боли по ВАШ; показателям опросника WOMAC (боль, скованность и функциональная недостаточность – ФН); теста «Встань и иди»; качества жизни по ЕQ-5D; общей оценке больного (patient’s global assessment – PGA) и общей оценке исследователя (investigator’s global assessment – IGA); ответу на терапию по критериям OMERACT-OARSI.


Alflutop-(1)-3.png


Безопасность в данном исследовании оценивалась по частоте развития НР и серьезных НР различной степени тяжести по данным анамнеза, лабораторных исследований, включая общий анализ крови, мочи, определение гликированного гемоглобина, глюкозы, общего белка, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, билирубина, креатинина, холестерина липопротеидов низкой плотности, липопротеидов высокой плотности, триглицеридов, g-глютамилтранспептидазы, натрия, калия, хлоридов, скорости клубочковой фильтрации по формуле Кокрофта–Голта, физикального осмотра, оценки жизненных показателей и электрокардиографии. Больных обследовали в начале и конце терапии Алфлутопом, а также через 1 мес после окончания лечения. Оценивались также параметры гемокоагуляции, поскольку прием некоторых лекарственных препаратов может приводить к нарушениям в этой сфере. Контролировались активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое время в секундах и процентах, международное нормализованное отношение.


Результаты.

У больных обеих групп наблюдалось статистически значимое снижение боли в КС при ходьбе (p<0,001) уже к 20–21-му дню лечения (В3). Дальнейшее уменьшение боли наблюдалось в течение 1 мес и более после завершения терапии (В4), что может свидетельствовать об эффекте последействия препарата. При анализе боли, скованности, ФН по WOMAC выявлена аналогичная закономерность. Значимое снижение анализируемых показателей также наблюдалось к моменту завершения терапии (В3). Улучшение качества жизни по EQ-5D отмечалось у пациентов обеих групп на протяжении всего периода наблюдения. Эффективность терапии подтверждается и показателями общей оценки состояния здоровья (по ВАШ). Особого внимания заслуживают данные, полученные при оценке по критерию OMERACT-OARSI: зафиксирован высокий процент ответа на терапию в обеих группах. Так, к завершению лечения положительный эффект отмечен у 70,8 и 75,4% пациентов 1 и 2-й группы соответственно. Через 30 дней наблюдалось дальнейшее увеличение числа больных, ответивших на терапию, – до 84,6 и 81,5% соответственно. Таким образом, результаты многоцентрового клинического исследования свидетельствуют о том, что обе использованные схемы терапии имеют сопоставимый терапевтический потенциал, позитивно влияя на клинические проявления ОА.


Серьезных НР за время наблюдения зарегистрировано не было. При использовании стандартного режима зафиксировано 10 (15,4%) НР, а в группе альтернирующего режима – 19 (29,2%) НР.


Обсуждение

Полученные данные еще раз подтвердили высокую эффективность и безопасность препарата Алфлутоп у пациентов с ОА как при стандартной, так и при схеме терапии. Отмечались быстрое и значимое уменьшение боли, скованности, улучшение функционального состояния и качества жизни пациентов. Установлено дальнейшее улучшение всех анализируемых показателей и после прекращения инъекций, что подтверждает наличие у этого препарата эффекта последействия. Известно, что применение инъекционных форм SYSADOA имеет преимущества по сравнению с использованием пероральных препаратов: более быстрое развитие анальгетического эффекта (в нашем исследовании статистически значимое уменьшение боли выявлено уже на 20–21-й день); большая приверженность терапии; кроме того, пациенты зачастую более позитивно относились к парентеральному лечению, рассматривая его как более эффективное. Важно отметить, что в проведенном открытом рандомизированном многоцентровом исследовании не отмечено межгрупповых различий ни по одному из анализируемых показателей эффективности терапии.


Лечение Алфлутопом безопасно, хорошо переносится больными, не оказывает отрицательного влияния на функции жизненно важных органов и систем, поэтому препарат может применяться в комплексной терапии у больных ОА с коморбидностью.


Таким образом, для увеличения комплаентности пациентов можно использовать не только стандартную (1 мл в/м ежедневно №20), но и альтернирующую (2 мл в/м через день №10) схему терапии.


Выводы

Алфлутоп, оказывающий анальгетическое, противовоспалительное и структурно-модифицирующее действие, является препаратом выбора при лечении пациентов с ОА. В нашем исследовании подтверждена эффективность препарата Алфлутоп как при стандартной, так и при альтернирующей схеме применения. У пациентов обеих групп продемонстрирован быстрый сопоставимый анальгетический эффект. Это позволяет рекомендовать использование альтернирующей схемы терапии (Алфлутоп по 2 мл в/м через день №10), что, возможно, будет способствовать повышению приверженности пациентов терапии, особенно при наличии коморбидных заболеваний и состояний. Достоинством данной работы является то, что она проводилась и контролировалась независимой контрактно-исследовательской организацией строго в соответствии с действующим законодательством и нормативными требованиями.


Источники: Алексеева Л.И., Таскина Е.А., Лила А.М. и др. Многоцентровое проспективное рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата Алфлутоп в альтернирующем режиме по сравнению со стандартным режимом. Сообщение 1: оценка эффективности препарата при различных схемах применения. Современная ревматология. 2019; 13 (3): 51–59.

Шарапова Е.П., Алексеева Л.И., Таскина Е.А. и др. Многоцентровое проспективное рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата Алфлутоп в альтернирующем режиме по сравнению со стандартным режимом. Сообщение 2: оценка безопасности препарата при различных схемах применения. Современная ревматология. 2020; 15 (1): 67–73.

Ответим на Ваши вопросы

Задать вопрос

информация, содержащаяся на сайте, не заменяет консультации врача