Резюме
В последние годы кардинально изменились подходы к диагностике и лечению наиболее распространенного заболевания суставов – остеоартрита (ОА) [1]. Еще полтора десятилетия назад ОА рассматривался большинством врачей как неуклонно прогрессирующая «возрастная» патология с безысходным функциональным прогнозом, предсказуемым ухудшением качества жизни и инвалидизацией пациентов, но в целом достаточно безопасная в отношении развития угрожающей органной патологии. Соответственно, и тактика лечения ОА заключалась в использовании «по требованию» симптоматических обезболивающих средств, физиотерапевтических методик, реабилитации и ожидании неизбежной хирургической операции [2, 3].Сегодня ситуация изменилась. Во-первых, доказано, что ОА – вовсе не «безобидная» патология пожилых людей, а серьезное, угрожающее жизни заболевание. Основные проявления ОА – хроническая боль, по интенсивности не уступающая выраженности болевых ощущений при таких иммуновоспалительных ревматических заболеваниях, как ревматоидный артрит; метаболические нарушения, сопровождающиеся системной воспалительной активностью; гиподинамия и саркопения; депрессия и тревожность; связанная с дистрессом активация симпатико-адреналовой системы, которая приводит к дестабилизации артериальной гипертензии (АГ) и повышению риска тромбоэмболических событий – существенно увеличивают риск гибели от кардиоваскулярных осложнений [4–7]. Так, по данным недавно опубликованного методического обзора R.J. Cleveland и соавт. [6], вероятность летального исхода при клинически выраженном ОА коленного сустава (КС) на 60% выше, чем в общей популяции.
Вместе с тем радикальное хирургическое вмешательство при ОА не гарантирует полного терапевтического успеха. По многолетней статистике, более чем у 20% больных ОА после эндопротезирования КС развивается синдром хронической послеоперационной боли, который в значительной степени снижает положительный результат дорогостоящего и сложного хирургического лечения [8]. При этом риск данного осложнения особенно высок у пациентов, исходно имевших выраженную стойкую боль, серьезные функциональные нарушения и значительные структурные изменения [9].
Еще один принципиальный аспект, который меняет подход к ведению больных ОА, – появление концепции «раннего» ОА. Масштабные когортные исследования последних лет (в частности, «Osteoarthritis Initiative») подтверждают наличие первых клинических и инструментальных признаков ОА у относительно молодых людей (40–50 лет). Очевидно, что возможность диагностики ОА на начальной стадии открывает «окно возможностей» для патогенетической терапии, направленной на эффективное замедление развития болезни и сохранение трудоспособности и социальной активности у наиболее деятельной и социально значимой части населения [3, 10, 11].
Изменилось и представление о патогенезе ОА. Если раньше это заболевание рассматривалось как «дегенеративное», то сегодня большинство экспертов считают центральным элементом прогрессирования структурных изменений и хронизации боли при ОА персистирующее воспаление, связанное с избыточной неконтролируемой агрессией макрофагов и других клеток врожденной иммунной системы против высокодифференцированных клеток сустава (хондроцитов, остеоцитов, тендиноцитов и др.), испытывающих чрезмерный механической стресс [12, 13].
Больные ОА нуждаются в активном, комплексном и последовательном лечении, которое должно начинаться как можно раньше. Это представление стало мощным стимулом для разработки новых средств патогенетической терапии ОА [1]. В настоящее время ведутся клинические испытания ряда инновационных препаратов, таких как сприфермин (рекомбинантный фактор роста фибробластов), ингибиторы металлопротеиназ, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и Wnt-сигнального пути; внедряются в практику ингибиторы фактора роста нервов α; обсуждается возможность применения ингибиторов интерлейкина (ИЛ) 1 и фактора некроза опухоли α (ФНОα) и др. [14–17].
Переосмысляется стратегия использования уже имеющихся препаратов, в первую очередь симптоматических лекарственных средств замедленного действия (symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis, SYSADOA) для лечения ОА. Уже само название «симптоматические» средства, т. е. позволяющие контролировать отдельные проявления, но не течение болезни, отражало известный скепсис ряда экспертов в отношении эффективности препаратов этой группы. «Симптоматическое» средство можно назначать лишь для купирования обострений и нерегулярно, разумеется, с учетом того, что эффект SYSADOA развивается не быстро. Однако в настоящее время у большинства российских и европейских специалистов, занимающихся лечением ОА, необходимость обязательного включения SYSADOA в программу терапии этого заболевания, причем на постоянной основе, не вызывает сомнений. И это связано не только с их доказанным структурно-модифицирующим эффектом (для максимального развития которого требуется лечение как минимум в течение 12–24 мес), но и с пониманием насущной потребности в постоянном контроле хронической боли при ОА [1, 18, 19].
И речь идет о лечении не только ОА крупных суставов, но и хронической неспецифической боли в спине (НБС). Хорошо известно, что развитие НБС в большинстве случаев связано с ОА фасеточных или крестцово-подвздошных суставов, а также спондилезом – воспалительно-дегенеративным процессом, поражающим позвонки и межпозвоночные диски, патогенез которого идентичен таковому ОА [20–22].
Большой интерес практикующих врачей и пациентов к SYSADOA, которые рассматриваются в качестве «базисных» средств для лечения ОА, приводит к постоянному увеличению числа препаратов этой группы, различных по биохимической структуре и технологии синтеза, но сходных по клинической «точке приложения», что неизбежно создает проблему выбора конкретного лекарственного средства [23–26]. Вероятно, в этой ситуации наиболее правильным будет определение преимуществ того или иного препарата с позиции доказательной медицины, предполагающей анализ данных о его эффективности и безопасности, полученных в ходе хорошо организованных клинических исследований (КИ). Именно с позиций доказательной медицины в настоящем обзоре проведен анализ терапевтических преимуществ одного из наиболее популярных в нашей стране SYSADOA – Алфлутопа® (биоактивный концентрат мелкой морской рыбы, БКММР).
БКММР предназначен для парентерального (внутримышечного, в/м и внутрисуставного, в/с) введения и представляет собой очищенный, депротеинизированный и делипидизированный биологический продукт – раствор сульфатированных гликозаминогликанов (хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, дерматансульфат, кератансульфат), а также низкомолекулярных пептидов, аминокислот и микроэлементов. Механизм действия БКММР (как всех SYSADOA, основу которых составляют хондроитин и глюкозамин), продолжает изучаться. В ряде экспериментальных работ показана способность этого препарата подавлять активность агрессивных протеолитических ферментов (металлопротеиназ и ADAMTs), связывать молекулы адгезии (ICAM), блокировать клеточные рецепторы для провоспалительных цитокинов (в частности, ИЛ1β), препятствуя активации внутриклеточных сигнальных путей (реализуемых через NF-kB/IKK), что снижает воспалительное повреждение и апоптоз хондроцитов и остеоцитов. Он также способен подавлять синтез факторов роста (таких, как сосудистый эндотелиальный фактор роста), сдерживая прогрессирование дегенеративных изменений, неоангиогенеза, фиброза и гетеротопической оссификации. Имеются данные, что БКММР способствует восстановлению хряща и межклеточного матрикса, активируя регулятор транскрипции SOX9, который играет важную роль в пролиферации и дифференцировке хондроцитов, а также повышает их метаболический потенциал. В целом БКММР оказывает активное метаболическое действие, стимулируя синтез эндогенных протеогликанов, составляющих основу межклеточного матрикса суставного хряща и белковой части синовиальной жидкости и обеспечивающих их гидрофильность и амортизационные (вязкоэластические) свойства [27–29]. Имеются данные о дополнительных благоприятных эффектах БКММР, которые расширяют возможности клинического использования этого препарата. Так, показано, что при использовании БКММР наблюдается увеличение концентрации цитопротективных простагландинов (в частности, простагландина Е2) в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, что значительно повышает ее устойчивость к повреждающему действию нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [30, 31].
Для получения информации о КИ Алфлутопа® нами был проведен поиск в интернете – в русскоязычном сегменте Google, на сайтах e-LIBRARY, PubMed и Medline – по ключевым словам: «Алфлутоп», «биоактивный концентрат мелкой морской рыбы», «остеоартрит», «остеоартроз», «остеохондроз», «боль в нижней части спины», «дорсопатия», «лечение». В результате удалось найти 37 КИ, проведенных с 1995 по 2020 г., в которых изучалось лечебное действие БКММР (Алфлутоп®) с четким определением критериев оценки его эффективности и безопасности.
Все отобранные КИ, включавшие в общей сложности 3676 пациентов, были проведены в России или странах постсоветского пространства. Судя по данным КИ, БКММР рассматривался врачами и исследователями не как специализированный препарат (SYSADOA, «хондропротектор») для лечения ОА, а как универсальное противовоспалительное и анальгетическое средство с весьма широким спектром благоприятных эффектов при самых разных заболеваниях и патологических состояниях, связанных с поражением скелетно-мышечной системы. Поэтому в КИ БКММР изучалось его применение при четырех основных состояниях: ОА КС; НБС; поражение околосуставных мягких тканей (ПОМТ); реабилитация после травм и ортопедических операций.
БКММР при ОА КС
Имеется как минимум 15 КИ (n=1216), в которых оценивался терапевтический потенциал БКММР при ОА КС [32–48]. Практически все эти работы были проведены в открытом формате, за исключением 2-летнего двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (ДСПКИ) Л.И. Алексеевой и соавт. [40, 41]. К сожалению, различия в дизайне КИ и критериях оценки эффективности лечения не позволяют провести их полноценный метаанализ – в одних работах использовались в/с инъекции БКММР (№5–6), в других – в/м введение (№20) или сочетание этих методов. Тем не менее по данным этих КИ можно определить среднюю динамику уменьшения выраженности боли после первого курса БКММР, которая составила от 25,0 до 58,6% (в среднем 43,1%) при оценке по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и индексу WOMAC боль. Сравнение длительных результатов лечения с использованием комбинации в/с и в/м или только в/м инъекций показывает в целом сходные результаты. Так, в 2-летнем КИ В.Н. Ходырева и соавт. [36], в котором сочетали в/с и в/м инъекции БКММР, снижение выраженности боли по ВАШ к концу наблюдения составило 46,0%. В ДСПКИ Л.И. Алексеевой и соавт. [40] динамика боли по WOMAC боль на фоне стандартных курсов в/м введения БКММР через 2 года достигла 57,5%.
Первые данные о применении БКММР при ОА КС появились в 1995 г., когда была опубликована работа Л. Гроппа и соавт. [32]. В этом открытом 12-месячном КИ проводилось сравнение эффективности двух курсов в/м (№21), в/с (№5–6) и комбинированного (в/м + в/с) применения БКММР у 150 больных ОА. При всех вариантах использования БКММР получен статистически значимо лучший эффект, чем в контроле (препараты Фибс и алоэ). Важный аспект данного КИ – оценка не только клинических, но и ряда лабораторных показателей. Так, было отмечено значимое повышение внутрисуставной концентрации гиалуроновой кислоты у больных, получавших БКММР: на 80,0 и 120 мг/мл при в/с инъекциях и на 50 мг/мл при в/м введении.
Серьезным подтверждением эффективности БКММР при ОА КС стали результаты уже упомянутой работы Л.И. Алексеевой и соавт. [40], выполненной в соответствии международными стандартами доказательной медицины. В этом 2-летнем ДСПКИ пациенты (n=90) получили 4 последовательных курса (через 6 мес) по 20 в/м инъекций активной субстанции БКММР или физиологического раствора. Показано отчетливое преимущество БКММР по динамике всех показателей индекса WOMAC (боль, скованность, функция и общий). Кроме того, использование БКММР позволило добиться отмены или снижения дозы НПВП (ибупрофен) у всех пациентов, которым назначали этот препарат. Суммарно число ответивших на лечение по критерию OMERACT–OARSI составило в группе БКММР 73%, в контрольной группе – 40%. Благодаря большой длительности этого исследования в нем оценивали структурно-модифицирующий эффект БКММР [41]. Так, сужение суставной щели было отмечено у 42,5% больных, получавших плацебо, и только у 6,1% больных, получавших БКММР. Выявлена также способность БКММР оказывать благоприятное влияние на метаболизм хряща. В группе пациентов, получавших БКММР, отмечено статистически значимое снижение уровня С-концевых телопептидов коллагена II типа (СТХ-II) – маркера деградации хряща, и повышение уровня сывороточного олигомерного матриксного протеина (СОМР) – маркера синтеза хрящевого матрикса. В группе плацебо уровень СТХ-II не менялся, а уровень СОМР нарастал [41].
Интересные данные представлены М.С. Светловой [38, 39] в наиболее длительном наблюдении лечебного действия БКММР у пациентов с ОА КС (длительность болезни от 2 до 36 мес, рентгенологическая стадия 0–II по Kellgren–Lawrence). Исследование продолжалось 5 лет, в течение которых пациенты основной группы (n=64) дважды в год получали курс БКМРР – вначале в виде в/с инъекций (№5), а затем в виде в/м инъекций (№20). Пациентам контрольной группы (n=140) назначали стандартное лечение – НПВП и физиотерапию (магнитотерапия, лазеротерапия). В первые 2 года динамика основных клинических показателей (выраженность боли по ВАШ и индекс WOMAC) была примерно одинаковой в основной и контрольной группах. Однако к 3-му году наблюдения результаты лечения оказались статистически значимо лучше на фоне лечения БКММР: выраженность боли при ходьбе в основной и контрольных группах составила 37,52±12,84 и 51,25±13,01 мм по ВАШ соответственно (p<0,05). Вообще в течение всего периода наблюдения при использовании БКММР отмечалось нарастание клинического эффекта, в то время как в контрольной группе к 3-му году первичное улучшение было утрачено, и в дальнейшем состояние пациентов постепенно ухудшалось. Это обусловило существенное преимущество в результатах лечения к 5-му году наблюдения в основной группе по сравнению с контрольной по таким показателям, как уровень боли (ВАШ), индекс WOMAC, индекс Лекена и параметры качества жизни (SF-36).
Е.А. Трофимов и соавт. [45] изучали возможность применения БКММР у больных с посттравматическим ОА КС (n=61). Пациенты были разделены на три группы: в 1-й использовался НПВП (эторикоксиб 60 мг/сут), во 2-й – курсы в/м инъекций БКММР, в 3-й – в/с инъекции гиалуроновой кислоты (ГнК). Через 12 мес наилучший результат по динамике индекса WOMAC был отмечен у больных, получавших БКММР. Более того, этот препарат оказывал существенное благоприятное влияние на структуру хряща (по данным магнитно-резонансной томографии, МРТ), замедляя развитие деструктивных изменений.
В последние годы исследуется новый режим введения БКММР при ОА КС (по 2 мл через день, №10), который гораздо удобнее стандартного курса и может повышать приверженность пациентов терапии. Преимущество этого режима введения было доказано в ходе многоцентрового исследования, в котором 130 больных ОА КС получали БКММР в новом и стандартном режимах [46, 47]. Было установлено, что альтернирующая схема (2 мл через день) обеспечивает такой же терапевтический результат, как и стандартная схема с ежедневными инъекциями. Так, через 2 мес наблюдения отмечались одинаковая динамика индексов WOMAC боль, скованность и функция, а также ответ по OMERACT–OARSI.
Важные данные были получены в недавно опубликованном КИ, посвященном сравнению результатов курса в/с введения ГнК у 76 больных ОА КС, получавших и не получавших курсовое лечение БКММР [48]. Через 6 мес динамика всех показателей индекса WOMAC оказалась достоверно лучше в группе комбинированной терапии (в/с ГнК + в/м БКММР), чем в группе монотерапии в/с ГнК.
БКММР при НБС
Рассмотрены 10 КИ (n=1397), в которых эффективность БКММР оценивалась у пациентов с диагнозами «остеохондроз», «вертеброгенная люмбошиалгия», «цервикобрахиалгия», «боль в спине», т. е. с патологией, которая может быть отнесена к НБС [49–58]. Как и при ОА КС, различные дизайн работ и подходы к оценке результатов терапии препятствуют проведению полноценного метаанализа. Помимо классической схемы курсового в/м введения БКММР, в ряде КИ изучались паравертебральное (п/в) или комбинированное использование этого препарата при НБС, а также его применение в рамках авторской методики лечения НБС (внутридисковое введение).
О непосредственном эффекте курса в/м инъекций БКММР у пациентов с НБС свидетельствуют данные КИ, в которых показано снижение интенсивности боли 43,2–72,9% (в среднем на 61,2%). Одно из наиболее важных исследований БКММР при НБС – ДСПКИ, выполненное в соответствии со стандартами доказательной медицины и ставшее веским подтверждением эффективности и безопасности БКММР [51]. В этой работе 83 больных с люмбошиалгией получили курс БКММР в/м (по 1,0 мл №20) или п/в (в четыре точки по 0,25 мл №5), причем каждая из групп активной терапии соотносилась с контрольной группой (в/м или п/в инъекции физиологического раствора). Проводилась оценка параметров, определяющих состояние пациентов с люмбошиалгией. Применение БКММР в виде как в/м, так и п/в инъекций имело значимое преимущество по сравнению с плацебо. Так, число больных с хорошим или умеренным эффектом составило в группах активной терапии 61 и 69%, в группах контроля – 40 и 49% соответственно; (p<0,05). Эффект БКММР развивался сразу после завершения курса лечения и имел тенденцию к нарастанию в первые 3 мес. Сравнение в/м и п/в введения БКММР показало, что второй метод обеспечивает более быстрое действие, однако через 3 мес наблюдения различия в эффективности оказались статистически незначимыми. Таким образом, п/в введение БКММР не имеет долгосрочных преимуществ по сравнению с его в/м введением.
Интересны данные масштабного КИ (n=600), посвященного сравнению эффективности короткого курса в/м инъекций БКММР (№10) и аналогичных курсов других SYSADOA для парентерального применения – глюкозамина сульфата, остеохондрина и хондроитина. Установлено, что БКММР значимо превосходит препараты контроля по частоте купирования боли (снижение <30 мм по ВАШ) [55].
Недавно опубликованы результаты КИ, в котором оценивали эффективность курса в/м инъекций БКММР (1,0 мл №20) в комбинации с приемом НПВП и только использования НПВП (мелоксикам 7,5 мг). Хотя это КИ носит открытый характер, его результаты представляют несомненный интерес благодаря хорошей организации, комплексному и четкому анализу клинических проявлений НБС. Через 3 мес после начала терапии было отмечено статистически значимое преимущество БКММР в отношении купирования боли, улучшения функции (индекс Роланда–Морриса), динамики индекса активности боли в поясничном отделе (SBI), наличия признаков невропатической боли (по опроснику DN4) и потребности в приеме НПВП [58].
Наиболее длительная оценка (в течение 5 лет) результатов повторных курсов в/м и п/в введения БКММР при хронической НБС была проведена Е.Ю. Радоуцкой и соавт. [57]: достигнут успешный контроль боли и снижение частоты ежегодных рецидивов НБС.
БКММР при ПОМТ
Эффективность курсового в/м или локального применения (инъекции в пораженную область) БКММР при энтезите, тендините и бурсите различной локализации изучалась в 6 КИ (n=273) – 3 открытых контролируемых и 3 ретроспективных с оценкой серии клинических наблюдений [59–64]. При этом использовались разные схемы терапии: локальные инъекции БКММР в сочетании с глюкокортикоидом (ГК), комбинация локальных инъекций БКММР с последующим в/м курсом, монотерапия локальными инъекциями БКММР или применение этого препарата в сочетании с НПВП. В целом представленные работы показали хороший эффект БКММР при ПОМТ как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. По данным ряда КИ, терапия БКММР (в/м или локально) обеспечила снижение интенсивности боли с 49,5 до 60,9% (в среднем на 53,5%). По данным двух КИ, улучшение или значительное улучшение после курса БКММР отмечали более 90% пациентов с ПОМТ.
БКММР в комплексном лечении после операций и травм
В 4 КИ (n=325) оценивалась эффективность контроля боли и восстановления функции после операций на КС (остеотомия или пластика передней крестообразной связки, ПКС) при использовании комплексной реабилитации и курса в/с или в/м инъекций БКММР [65–68]. Было показано, что применение препарата позволяло достичь более выраженного обезболивания и более эффективной реабилитации по сравнению с контролем (терапия без БКММР). Так, через месяц после реконструкции ПКС у молодых спортсменов, которые получили курс в/м инъекций БКММР (по 1,0 мл №20), динамика функции по шкале Kujala составила 23,9±18,2 балла, в контрольной группе – 13,1±13,5 балла (р<0,05) [67].
БКММР в лечении ОА локтевого и височно-нижнечелюстного (ВНЧС) суставов и профилактике ОА КС
Этой теме посвящены 3 КИ. В одном из них оценивались результаты серии околосуставных инъекций (№6) и последующего курса в/м введения (№20) БКММР у пациентов с ОА локтевого сустава [69]. Контрольную группу составили больные, проходившие реабилитационную программу. По сравнению с контролем применение БКММР (2 курса через 3 мес) позволило добиться статистически значимо большего уменьшения интенсивности боли в области локтевого сустава. Во второй работе показано хорошее действие серии в/c инъекций БКММР при ОА ВНЧС [70]. В третьем КИ изучена возможность профилактики развития ОА КС у 361 пациента с высоким риском данной патологии путем проведения повторных курсов БКММР в комбинации с пероральными SYSADOA. В качестве критерия развития ОА авторы использовали динамику высоты суставного хряща КС по данным УЗИ. Через 2 года наблюдения у лиц, получавших БКММР, отмечалось статистически значимо меньшее снижение высоты суставного хряща, чем в группе контроля [71].
Безопасность БКММР
Во всех рассмотренных КИ отмечен весьма благоприятный профиль БКММР. Хотя речь идет об использовании множественных инъекций, местные и системные нежелательные явления (НЯ) возникали редко. Так, в 24 работах не выявлено ни одного случая значимых лекарственных осложнений. В 13 других КИ частота НЯ составляла от 2 до 45%, однако все они носили легкий или умеренно выраженный характер, в подавляющем большинстве случаев не представляли угрозы здоровью пациентов и не требовали отмены БКММР или специального лечения. Во всех представленных КИ зафиксировано только 12 случаев отмены БКММР вследствие НЯ (в основном местные постинъекционные реакции). Так, в ДСПКИ Л.И. Алексеевой и соавт. [40] за 2 года наблюдения больным основной группы выполнено около 3500 инъекций БКММР, при этом необходимость прерывания лечения из-за НЯ возникла лишь в 2 случаях.
Заключение
Широкое использование инъекционных форм SYSADOA – одна из особенностей национальной медицинской школы. Многие российские эксперты и практикующие врачи считают, что в/м инъекции этих препаратов обеспечивают более быстрое и выраженное анальгетическое действие, чем пероральный прием. БКММР (Алфлутоп®) уверенно занимает одну из лидирующих позиций среди инъекционных форм SYSADOA. БКММР – анальгетическое и противовоспалительное средство с оригинальным механизмом действия, что подтверждено серией экспериментальных исследований. Показаниями для его назначения являются ОА различной локализации (в том числе суставов позвоночника), а также сопутствующее ОА поражение околосуставных мягких тканей.
За последние 25 лет было проведено большое число КИ, в которых изучалась эффективность и безопасность БКММР при ОА, НБС и ПОМТ. Два из них [40, 51] являются ДСПКИ и выполнены в соответствии с требованиями доказательной медицины. Эти исследования дают наиболее значимые подтверждения терапевтического эффекта БКММР. Вместе с тем существенная часть открытых КИ проведены на хорошем методическом уровне (наличие контрольных групп, длительное наблюдение, использование современных параметров оценки результатов лечения), что позволяет рассматривать полученные в них данные как дополнительное и весьма важное свидетельство клинических преимуществ БКММР.
Следует отметить, что непрямое сравнение результатов ряда исследований указывает на близкую эффективность при ОА и НБС классического (курсовое в/м введение) и других (в/с, п/в, инъекции в область энтезисов и т. д.) режимов применения БКММР.
Таким образом, БКММР зарекомендовал себя как препарат с хорошей переносимостью и очень низким риском развития серьезных локальных и системных НЯ. Имеющаяся на сегодняшний день доказательная база может считаться достаточным основанием для активного использования БКММР в российской медицинской практике.
