Резюме
Среди хронических неинфекционных заболеваний особое место занимает остеоартрит (ОА), являющийся глобальной медико-социальной и эпидемиологической угрозой как для здоровья больного, так и для общества в целом. По оценкам исследования глобального бремени болезней за 2020 г., ОА страдают 595 млн человек, и за последние три десятилетия численность пациентов с этим заболеванием увеличилась на 132,2%. Еще более тревожным является наличие множества случаев недиагностированного ОА. Не зря ОА сравнивают с айсбергом: над водой видна лишь небольшая его часть – это больные с установленным диагнозом. По неутешительным прогнозам, к 2050 г. ОА будет зарегистрирован почти у 1 млрд человек [1].Существенный прогресс в понимании патогенетических механизмов ОА привел к разработке стратегий выявления его на ранних стадиях, а также междисциплинарного и мультимодального лечения [2]. Длительное время терапия при ОА была направлена исключительно на уменьшение боли, улучшение качества жизни и функционального состояния суставов, предотвращение/ограничение прогрессирования заболевания. В последние годы подходы к лечению ОА существенно расширились: большое внимание уделяется коррекции воспалительных, биомеханических и метаболических изменений, устранению социальной изоляции, депрессии и тревоги. Сегодня для эффективного контроля боли при ОА необходимо учитывать не только ее вид (ноцицептивная, невропатическая и/или ноципластическая), но и психологические (настроение, депрессия, катастрофизация, негативные поведенческие реакции и др.) и демографические (возраст, пол и др.) особенности пациента, факторы окружающей среды и социальные условия, образ жизни, физическое благополучие, биологические и медицинские аспекты, убеждения и ценности больного. Признавая важность комплексного, пациент-ориентированного подхода в лечении ОА, врачи могут разрабатывать более персонализированные и эффективные планы лечения, учитывающие индивидуальные потребности пациента. При этом принципиальную позицию в терапии ОА занимают болезнь-модифицирующие препараты при ОА (Disease-Modifying Osteoarthritis Drugs, DMOADs). Ранее медикаменты, входящие в эту группу, называли симптоматическими средствами замедленного действия (SYSADOA), или «хондропротекторами». В настоящее время их относят к средствам базисной терапии данного заболевания, и в соответствии с международными и национальными алгоритмами лечения ОА они должны назначаться сразу после установления диагноза.
В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях и рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) доказано симптоматическое, противовоспалительное и структурно-модифицирующее действие биоактивного концентрата мелких морских рыб (БКММР, Алфлутоп) при ОА различных локализаций [3–16]. Однако для повышения валидности этих результатов необходимо изучение эффективности и безопасности БКММР в реальной клинической практике, что позволяет получить более репрезентативную информацию об условиях проведения исследования и популяциях пациентов, чем та, которая содержится в публикациях о стандартных РКИ. В частности, в РКИ при ОА часто не оценивается эффективность препарата в когорте пациентов молодого или, напротив, пожилого возраста, при различных рентгенологических стадиях, сопутствующих заболеваниях и т. д. Помимо этого, комплаентность в РКИ может быть выше, чем в условиях повседневной клинической практики. Поэтому данные, полученные в реальной клинической практике, представляют собой другой тип информации.
С ноября 2021 г. по декабрь 2022 г. было проведено крупномасштабное многоцентровое проспективное открытое наблюдательное неинтервенционное исследование ИСКРА (ИСследование: назначение леКарственного препаРата Алфлутоп, раствор для инъекций, при ОА в условиях реальной клинической практики), в котором участвовало 163 клинических центра, расположенных в 58 городах (практически во всех федеральных округах Российской Федерации). Основной задачей этой работы было изучение эффективности терапии препаратом Алфлутоп у пациентов с ОА различной локализации и/или болью в нижней части спины (БНЧС) при наличии или отсутствии коморбидных заболеваний.
Цель настоящего исследования – оценка эффективности препарата Алфлутоп у пациентов с ОА коленных суставов (КС) при наличии или отсутствии коморбидных заболеваний.
Материалы и методы исследования
Дизайн и цели исследования подробно рассмотрены в наших трех предыдущих публикациях [17–19]. В сообщении 1 были представлены данные об эффективности терапии этим препаратом в общей популяции пациентов с ОА. В сообщении 2 сделан акцент на эффективность лечения при ОА суставов кистей, тазобедренных суставов и генерализованной форме заболевания, в сообщении 3 препарат оценивался при неспецифической БНЧС. В настоящей статье проанализирована терапия БКММР у 10 616 больных с ОА КС (из 22 525 включенных в исследование ИСКРА пациентов).Критерии включения: мужчины и женщины с достоверным диагнозом ОА КС, и/или тазобедренных суставов, и/или суставов кистей, соответствующим критериям ACR (American College of Rheumatology), и/или БНЧС. ОА любой рентгенологической стадии по Kellgren–Lawrence; пациенты, соблюдающие указания врача и подписавшие информированное согласие на участие в исследовании.
У больных учитывались следующие сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС: стенокардия напряжения, функциональный класс, ФК 1–2); хроническая сердечная недостаточность (ХСН) Ia–Ib стадии (I–II ФК по NYHA); сахарный диабет (СД) 2-го типа, компенсированный углеводный обмен; метаболический синдром (МС), диагностированный согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов 2009 г. [20].
Критерии невключения: повышенная чувствительность/аллергические реакции к компонентам препарата; одновременное участие в клинических испытаниях других лекарственных средств; неудовлетворительное общее состояние или другие причины, по которым пациенту будет трудно совершать визиты в исследовательский центр; отсутствие письменного согласия на участие в исследовании; тяжелые, декомпенсированные или нестабильные соматические заболевания (любые болезни или состояния, угрожающие жизни больного или ухудшающие прогноз основного заболевания, а также делающие невозможным проведение клинического исследования).
Среди включенных в анализ 10 616 пациентов почти 64% составляли женщины, большинство имели II и III рентгенологические стадии ОА по Kellgren–Lawrence, более половины были вынуждены принимать различные нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП. У всех больных отмечалась значимая сопутствующая патология: 1 коморбидное заболевание выявлено у 34,9%, 2 – у 31,1%, 3 – у 17,9%, ≥4 – у 16,1% пациентов. Наиболее часто встречалась АГ (почти в 90% случаев), каждый 3-й пациент страдал ИБС, СД и ожирением.
Длительность исследования варьировалась от 20 до 31 дня, за это время пациенты дважды посещали врача: визит (В) 1 – начало терапии, В2 – в течение 10 дней после завершения первого курса лечения. Алфлутоп назначался по 1 мл внутримышечно (в/м) ежедневно, №20 или по 2 мл в/м через день, №10.
Эффективность лечения определяли по стандартным критериям оценки терапии ОА:
1) динамика интенсивности боли в анализируемом КС при движении по визуальной аналоговой шкале (ВАШ, 0–100 мм, где 0 – отсутствие боли, 100 – невыносимая боль);
2) время наступления клинического эффекта (уменьшение боли, по мнению пациента);
3) оценка качества жизни по опроснику EQ-5D (EuroQol-5D);
4) динамика общей оценки состояния здоровья (ОСЗП) по ВАШ (0–100 мм, где 0 – наихудшее состояние, 100 – наилучшее);
5) оценка потребности в НПВП;
6) оценка приверженности терапии (0–100%);
7) удовлетворенность пациента терапией по ВАШ (0–100 мм, где 0 – отсутствие эффекта или ухудшение, 100 – превосходный результат).
Статистическую обработку данных проводили с помощью программного обеспечения Statistica 12.0 (StatSoft Inc., США). Для анализа на нормальность распределения переменных использовали тесты Колмогорова–Смирнова, Шапиро–Уилка и частотный анализ. Применяли методы описательной статистики с вычислением минимальных, максимальных и средних значений переменных, стандартных отклонений, медианы и интерквартильного интервала (Ме [25-й; 75-й перцентили]), а также параметрические (t-тест Стьюдента) и непараметрические (U-критерий Манна–Уитни, χ2) критерии. Дополнительно рассчитывали отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ). Различия считались статистически значимыми при р<0,05.
Результаты исследования
Подавляющее большинство пациентов закончили полный курс лечения препаратом: приверженность лечению составила в среднем 95,9±13%, при этом в 92,1% случаев она была выше 80%.Результаты исследования основных параметров эффективности лечения продемонстрировали значительную положительную динамику. На фоне одного курса терапии отмечались значимое снижение интенсивности боли (ее медиана на момент В1 составила 60 [40; 70], а к В2 – 20 [10; 40] мм; р<0,0001), улучшение качества жизни по EQ-5D (медиана этого индекса увеличилась с 0,59 [0,36; 0,69] на момент В1 до 0,85 [0,73; 1] к В2; р<0,0001) и повышение медианы ОСЗП (с 50 [37; 70] мм на момент В1 до 80 [60; 90] мм к В2; р<0,0001). Соответственно, медиана снижения боли (по ВАШ) составила 60% и улучшения ОСЗП (по ВАШ) – 33,3%.
Хороший ответ на терапию (уменьшение боли на ≥50%) выявлен у 66,2% пациентов, уменьшение боли по ВАШ до <40 мм – у 85%. Полученные результаты подтверждают значимое симптоматическое действие препарата: медиана времени от начала лечения до появления анальгетического эффекта составила 9 [5; 10] дней. Медиана оценки удовлетворенности лечением – 80 [70; 95] мм, позитивный эффект терапии, по мнению пациента, зафиксирован в 97,9% случаев. Выраженное улучшение, которое отмечалось у большинства больных, привело к снижению потребности в НПВП: в начале наблюдения их использовали 64,5% пациентов, в конце – 63% (ОШ 1,02; 95% 1,00–1,05; p=0,04).
Дополнительно мы провели сравнительный анализ двух групп больных: 1-я группа характеризовалась хорошим эффектом терапии (уменьшение боли на ≥50%; n=6755), 2-я – менее значимым ответом на лечение (n=3437). Пациенты 2-й группы были старше, дольше страдали ОА, имели больший ИМТ, исходно у них чаще регистрировались более высокая интенсивность боли в КС (≥70 мм по ВАШ; ОШ 1,15; 95% ДИ 1,06–1,26; p=0,001), более низкая ОСЗП и худшие показатели качества жизни по EQ-5D. У них чаще диагностировались III и IV рентгенологические стадии ОА КС (ОШ 2,5; 95% ДИ 2,3–2,7; p<0,0001), ≥3 сопутствующих заболевания (ОШ 1,71; 95% ДИ 1,55–1,89; p<0,0001), среди которых превалировали ИБС (ОШ 1,95; 95% ДИ 1,76–2,16; p<0,0001), ХСН (ОШ 1,86; 95% ДИ 1,62–2,13; p<0,0001) и ожирение (ОШ 1,44; 95% ДИ 1,31–1,57; p<0,0001). В группе не ответивших на терапию преобладали женщины (ОШ 1,12; 95% ДИ 1,03–1,22; p<0,01), чаще использовавшие НПВП (ОШ 1,3; 95% ДИ 1,2–1,4; p<0,0001) и имевшие приверженность терапии <80% (ОШ 1,64; 95% ДИ 1,42–1,91; p<0,0001). В корреляционном анализе по Спирмену были подтверждены слабые ассоциации между обозначенными факторами и худшими результатами применения препарата (для всех значений p<0,05).
На протяжении исследования не сообщалось о серьезных нежелательных реакциях, угрожающих жизни и/или потребовавших госпитализации.
Таким образом, полученные результаты демонстрируют выраженное уменьшение интенсивности боли по ВАШ, улучшение качества жизни и ОСЗП у большинства пациентов с ОА КС, получивших один курс лечения. Важно отметить, что больные высоко оценили результаты терапии: позитивный эффект зафиксирован в 97,9% случаев. Менее значимый ответ ассоциировался с женским полом, возрастом, ИМТ, выраженностью боли, III и IV рентгенологическими стадиями ОА, худшим качеством жизни, наличием сопутствующих заболеваний и более низкой комплаентностью.
Обсуждение результатов
Результаты исследования ИСКРА свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности Алфлутопа при ОА КС. На фоне одного курса лечения отмечена существенная положительная динамика всех основных оцениваемых при ОА параметров: боли, ОСЗП и качества жизни. Препарат позволяет успешно контролировать симптомы ОА этой локализации, в том числе при наличии серьезных сопутствующих заболеваний. Важным фактором, повышающим значимость этой работы, является внушительный размер выборки – более 10 тыс. пациентов из различных регионов Российской Федерации. Полученные данные представляют несомненный интерес и подтверждают доказательную базу [21], которая имеется у препарата при ОА КС.Важной частью данного исследования стало определение факторов, ассоциирующихся с худшими исходами лечения: женский пол, пожилой возраст, высокий ИМТ, интенсивная боль, III и IV рентгенологические стадии по Kellgren–Lawrence, худшее качество жизни, наличие сопутствующих заболеваний и более низкая комплаентность. Полученные результаты будут полезны для практикующих врачей, так как влияние на модифицируемые факторы может повысить эффективность терапии ОА КС.
Наша работа еще раз подтвердила, что мультиморбидность, особенно наличие сердечно-сосудистой патологии (ИБС, ХСН) и ожирения, значимо уменьшает эффективность терапии. Не зря ОА рассматривается как системное заболевание, при котором большое значение принадлежит именно коморбидности [22]. В частности, в данном исследовании все пациенты имели как минимум 1 дополнительную патологию, ≥3 заболевания регистрировалось в 34% случаев. Сегодня существуют неопровержимые доказательства ассоциации ОА со многими сопутствующими состояниями (ожирение, кардиоваскулярная патология, саркопения, остеопороз, СД, депрессия и др.). В недавно опубликованной крупномасштабной работе А. Kamps и соавт. [23], включавшей 79 937 пациентов с ОА и 318 206 лиц контрольной группы, продемонстрировано, что при ОА КС значимо чаще выявлялось 30 из 58 анализируемых сопутствующих заболеваний. Звеньями данной взаимосвязи [24] являются воспалительный процесс (как на клеточном уровне, так и на уровнях межклеточной коммуникации и внутриклеточных сигнальных каскадов), участие активных форм кислорода (ROS) и генетических факторов.
Таким образом, возможно, включение в стратегию лечения ОА дополнительных целей терапии, выявление и коррекция сопутствующих заболеваний, позволят не только повысить эффективность терапии, но и улучшить течение этого заболевания [25].
Заключение
Результаты крупномасштабного многоцентрового проспективного открытого наблюдательного неинтервенционного исследования ИСКРА еще раз подтверждают целесообразность использования Алфлутопа в лечении ОА КС. Препарат оказывает быстрое и выраженное анальгетическое действие, способствует улучшению ОСЗП и качества жизни, снижению потребности в НПВП. Вместе с тем полученные результаты свидетельствуют о том, что женский пол, пожилой возраст, высокий ИМТ, интенсивная боль, III и IV рентгенологические стадии ОА по Kellgren–Lawrence, худшее качество жизни, наличие сопутствующих заболеваний и более низкая комплаентность уменьшают эффективность БКММР, что необходимо учитывать при лечении таких пациентов.
