Длительное многоцентровое наблюдательное исследование препарата Алфлутоп в России применение у пациентов с хронической болью в спине (сообщение 3)

Резюме

Цель исследования – оценить эффективность курса БКММР у больных с ХНБС в реальной клинической практике.

Материал и методы. Проведено открытое наблюдательное исследование, включавшее 10 047 пациентов с ХНБС (возраст – 58,3±14,9 года, 58,4% женщины), испытывающих умеренно выраженную или выраженную боль – 60 [50; 70] мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Все пациенты получили курс препарата БКММР: 1 мл внутримышечно (в/м) ежедневно №20 или 2 мл в/м через день №10. Также 68,8% пациентов использовали нестероидные противовоспалительные препараты. Результат лечения оценивался через 10 дней после завершения курса терапии БКММР (через 30 дней после начала лечения).

Результаты и обсуждение. Под влиянием лечения интенсивность боли снизилась с 60 [50; 70] до 20 [10; 30] мм по ВАШ (р<0,0001), общая оценка состояния здоровья пациентом повысилась с 50 [30; 60] до 80 [60; 90] мм по ВАШ (р<0,0001), а оценка качества жизни (по EQ-5D) – с 0,52 [0,06; 0,66] до 0,8 [0,71; 1] балла (р<0,0001). Хороший ответ на терапию (снижение боли >50%) зафиксирован у 73% пациентов. В среднем улучшение состояния отмечалось на 8-й [5; 10] день терапии БКММР. Не было зарегистрировано серьезных нежелательных реакций, связанных с применением препарата. Пожилой возраст, избыточная масса тела, исходно более выраженная боль, а также наличие коморбидной патологии несколько чаще ассоциировались с менее выраженным ответом на терапию.

Заключение. Применение БКММР быстро и эффективно снижает выраженность боли и других симптомов, связанных с ХНБС.

Материалы и методы исследования

Хроническая неспецифическая боль в спине (ХНБС) – общемировая медицинская и социальная проблема, привлекающая пристальное внимание практикующих врачей, ученых и организаторов медицины. В настоящее время это наиболее распространенная патология скелетно-мышечной системы, определяющая страдания, снижение трудоспособности и качества жизни (КЖ), инвалидизацию существенной части современной популяции [1–3]. По данным Исследования глобального бремени болезней (Global Burden of Disease, 2019), частота ХНБС составляет 6,97 случая на 100 жителей, а расчетное число лиц с этим заболеванием достигает астрономической цифры – 568 млн человек [4]. Только в США финансовые потери, связанные с ХНБС, находятся на уровне 624 млрд долл. [5].

Патогенез ХНБС носит сложный, комплексный характер, описываемый в рамках биопсихосоциальной модели заболевания. Морфологической основой ХНБС могут являться воспалительные и дегенеративные изменения позвоночника, его суставов и связочного аппарата; основным функциональным элементом – стойкие нарушения биомеханики, определяющие механический стресс мышц и фасций спины. Принципиальное значение имеет также изменение восприятия боли и связанных с ней симптомов (усталость, скованность, боязнь движения, инсомния и др.), обусловленное нейро-пластическими процессами и психоэмоциональными нарушениями. Патогенетический комплекс дополняют катастрофизация, негативные поведенческие реакции и общественные проблемы, вызванные ограничением физической и социальной активности пациента [1–3].

Соответственно, терапия ХНБС должна быть мульти-модальной и воздействовать на основные звенья патогенеза заболевания. По современным представлениям, главными направлениями лечения таких пациентов являются немедикаментозные подходы (образование, различные виды лечебной физкультуры, физиотерапевтические методы, психотерапия и др.), рациональное применение анальгетиков (в основном нестероидных противовоспалительных препаратов, НПВП) и препаратов, снижающих выраженность центральной сенситизации, депрессии и тревоги (антидепрессанты) [2, 5–7]. В последнее время большой интерес вызывает целесообразность использования при ХНБС препаратов из группы симптоматических средств замедленного действия (Sympto-matic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis, SYSADOA, «хондропротекторы»). [2]. Эти препараты занимают принципиальную позицию в лечении остеоартрита (ОА) коленного и тазобедренного суставов, а также суставов кисти; по мнению большинства российских и многих зарубежных экспертов, симптоматическое и структурно-модифицирующее действие, а также весьма благоприятный профиль безопасности

SYSADOA при ОА хорошо доказаны [8].

Обоснованием применения SYSADOA при ХНБС является значительная роль в развитии этого заболевания ОА фасе-точных суставов (ФС). Согласно ряду исследований, данная патология является основным источником постоянной боли в спине у 30–50% пациентов старше 50 лет [2, 9]. Это демонстрирует, в частности, исследование L. Manchikanti и соавт. [10], в котором участвовали 397 больных с ХНБС. Для подтверждения роли ФС как источника боли пациентам под

рентгенологическим контролем дважды в течение 2 нед проводилось внутрисуставное введение двух местных анестетиков – сначала 1% лидокаина, а затем 0,25% бупивокаина. Тест считался положительным при снижении боли >80% после обеих инъекций. Такой результат был получен у 31% пациентов.

Развитие ОА ФС, крупных суставов нижних конечностей и кистей определяется общими патогенетическими механизмами: механический стресс, некробиоз хондроцитов, остеоцитов и теноцитов, нарушение анаболических процессов, хроническое воспаление с продукцией цитокинов, медиаторов воспаления и факторов роста, дегенеративные изменения – неоангиогенез, фиброз и гетеротопическая оссификация [9, 11]. Это позволяет предполагать, что SYSADOA, воздействую-щие на эти процессы, могут быть полезны и при ХНБС [2]. В нашей стране была проведена большая серия работ, в которых оценивалась эффективность SYSADOA при ХНБС. В частности, активно изучался терапевтический потенциал весьма популярного представителя данной лекарственной группы – биоактивного концентрата мелких морских рыб (БКММР, Алфлутоп) для парентерального введения [12]. Результаты этих клинических испытаний показали отчетливое улучшение основных проявлений ХНБС. Тем не менее анализ эффективности лекарственного средства Алфлутоп в условиях реальной клинической практики имеет принципиальное значение для понимания его роли в составе комплексной терапии ХНБС.

Цель исследования – оценить эффективность курса инъекций препарата Алфлутоп при ХНБС в реальной клинической практике.

Материал и методы. Нами был проведен анализ данных открытого наблюдательного неинтервенционного исследования ИСКРА (ИСследование: назначение леКарственного препаРата Алфлутоп, раствор для инъекций, при остеоартрите в условиях реальной клинической практики). Включение пациентов в исследование проводилось с ноября 2021 г. по декабрь 2022 г. в рамках всероссийской программы «Дли-тельное многоцентровое наблюдательное исследование Алфлутопа в России», которая охватывала 163 клинических центра в 58 городах России. Общий дизайн, цели и задачи данного проекта подробно рассмотрены в наших двух предыдущих публикациях [13, 14]. В исследовании эффективности БКММР при ХНБС в общей сложности участвовало 10 047 пациентов.

Критерии включения: боль в нижней части спины, сохраняющаяся на протяжении не менее 12 нед; выраженность боли >40 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ); под-писанное информированное согласие.

Критерии невключения: пациенты с симптомами угрожающих жизни системных заболеваний, позволяющими предполагать специфическую причину боли в спине; с выраженной неврологической патологией (дискогенная радикулопатия, стеноз позвоночного канала); с психическими расстройствами; с противопоказаниями для назначения препарата (тяжелая коморбидная патология и/или функциональная недостаточность), затрудняющими визиты к врачу в рамках протокола исследования.

Исследуемая группа была представлена лицами среднего и старшего возраста (преобладали женщины), с интенсивной болью в спине, которые нуждались в регулярном приеме НПВП. При этом подавляющее большинство пациентов имели те или иные коморбидные заболевания (наиболее часто – артериальную гипертензию, АГ; табл. 1).

Всем пациентам был назначен Алфлутоп по стандартной схеме: 1 мл внутримышечно (в/м) ежедневно №20 или 2 мл в/м через день №10. Решение о возможности использовать препарат принималось лечащим врачом по согласованию с пациентом на основании наличия показаний, зафиксированных в официальной инструкции препарата и ассоциированных с болью в спине («остеохондроз» и «спондилез»).

Помимо БКММР, допускалось использование НПВП, если они были назначены до включения пациента в иссле-дование.

Результаты лечения оценивали исходно (визит 1, В1) и через 10 дней после завершения курса инъекций БКММР, т. е. через 30 дней после начала исследования (визит 2, В2) по следующим параметрам:

1. Динамика интенсивности боли по ВАШ (0–100 мм, где 0 – отсутствие боли, 100 – невыносимая боль).
2. Общая оценка состояния здоровья пациентом (ОСЗП) по ВАШ (0–100 мм, где 0 – невыносимое состояние, 100 – отсутствие проблем).
3. Оценка КЖ по опроснику EuroQol-5D (EQ-5D).
4. Оценка результата терапии врачом: получен ли эффект от назначенной терапии, на какой день после начала лечения появился значимый результат.
5. Оценка приверженности терапии (0–100%).
6. Удовлетворенность пациента терапией по ВАШ (0–100 мм, где 0 – отсутствие эффекта или ухудшение, 100 – превосходный результат).
7. Потребность в НПВП.

Информация о каждом клиническом наблюдении фиксировалась в анонимной исследовательской карте. В дальнейшем все полученные результаты были внесены в единую компьютерную базу данных.

Для статистической обработки была использована про-грамма Statistica 12.0 (StatSoft, США). Был проведен анализ на нормальность распределения переменных с помощью тестов Колмогорова–Смирнова, Шапиро–Уилка и частотный

анализ. Применялись методы описательной статистики с определением минимальных, максимальных и средних значе-ний переменных, стандартных отклонений, медианы и ин-терквартильного интервала (Ме [25-й; 75-й перцентили]), а также оценка параметрических (t-тест Стьюдента) и непа-раметрических (тест Вилкоксона, ²) критериев. Для анализа отношений вероятностей в группах рассчитывали относи-тельный риск (ОР) и 95% доверительный интервал (ДИ). Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты исследования

Подавляющее большинство пациентов за-кончили полный или практически полный курс лечения Алфлутопом. Приверженность лечению составила 96,6±11,3%, при этом в 93,9% случаев она была >80%.

Согласно полученным данным, после завершения курса терапии у большинства пациентов наблюдалось существенное улучшение состояния. Так, было отмечено статистически значимое снижение интенсивности боли (медиана дельты, -67%; р&lt;0,0001), улучшение ОСЗП (медиана дельты,  -50%; р&lt;0,0001) и КЖ (медиана дельты,  -50%; р&lt;0,0001; рис. 1–3). Хороший ответ на терапию (снижение интенсивности боли &gt;50% относительно исходного уровня) был отмечен у 73% пациентов, уменьшение выраженности боли &lt;40 мм по ВАШ (умеренная/слабая боль) – у 87,2%.

Терапия с применением препарата Алфлутоп обеспечивала быстрый анальгетический эффект: значимое уменьшение интенсивности боли отмечалось уже на 8-й [5; 10] день после начала инъекций. Медиана оценки удовлетворенности лече-нием составила 80 [70; 95] мм по ВАШ, на позитивный эффект терапии указали 98,1% пациентов. Выраженное сни-жение интенсивности боли и улучшение общего самочувствия, которое наблюдалось в большинстве случаев, привело к умень-шению потребности в НПВП: в начале терапии их получали 68,8% пациентов, а в конце лечения – 62,4% (ОР 1,1; 95% ДИ 1,08–1,13; p&lt;0,0001).

Дополнительно мы провели сравнительный анализ двух групп больных: в 1-ю группу были включены пациенты, у которых достигнут хороший эффект терапии (снижение боли &gt;50%); во 2-ю группу – лица с менее значимым ответом на лечение.

Согласно полученным данным, пациенты 2-й группы были старше, имели исходно более высокую интенсивность боли, более низкую ОСЗП и худшие показатели КЖ по EQ-5D. У них чаще диагностировались коморбидные заболевания: ИБС (ОР 1,39; 95 ДИ 1,29–1,5; p&lt;0,0001), ХСН (ОР 1,63; 95% ДИ 1,45–1,84; p&lt;0,0001) и избыточная масса тела (ОР 1,2; 95% ДИ 1,13–1,29; p&lt;0,0001). В группе с менее значимым ответом на лечение преобладали больные женского пола (ОР 1,14; 95% ДИ 1,1–1,18; p&lt;0,0001) с относительно низкой приверженностью терапии (ОР 1,04; 95% ДИ 1,03–1,06; p&lt;0,0001; табл. 2).

В ходе исследования не было зарегистрировано развития серьезных нежелательных реакций (НР), угрожающих жизни и/или потребовавших госпитализации пациентов, связанных с применением БКММР.

судисто-эндотелиального факторов роста, ответственных за неоангиогенез и фиб-роз, и др. В целом Алфлутоп оказывает антиноцицептивное, противовоспали-тельное и антикатаболическое действие, что делает его весьма перспективным средством для контроля хронической скелетно-мышечной боли [12, 15].

За время, прошедшее с момента регистрации препарата, он подвергся серьезной проверке в ходе большой се-рии клинических работ и зарекомен-довал себя как эффективное и безопас-ное средство. Недавно нами выполнен систематический обзор 12 клинических исследований лекарственного средства Алфлутоп при ХНБС (n=1479) продол-жительностью от 1 мес до 5 лет. Со-гласно полученным данным, примене-ние БКММР обеспечивало снижение интенсивности боли на 26,8–72,9% (в среднем на 56,4%) по сравнению с ис-ходным уровнем [12]. Как видно, этот результат вполне согласуется с данными, полученными в исследовании ИСКРА. Среди работ, включенных в система-тический обзор и подтверждающих те-рапевтический потенциал препарата при ХНБС, следует отметить двойное слепое плацебо-контролируемое иссле-дование О.С. Левина и соавт. [16], пол-ностью соответствующее требованиям доказательной медицины.

Обсуждение результатов

Результаты исследования ИСКРА свидетельствуют о высокой эффективности препарата Алфлутоп при ХНБС. После 1-го курса инъекций в подавляющем большинстве случаев выявлены существенное (>50%) уменьшение интенсивности боли, улучшение общего состояния (ОСЗП) и КЖ, причем эффект наступал быстро – в среднем уже на 8-й день лечения.

Важно отметить, что эффективность препарата была вы-соко оценена пациентами с ХНБС, о чем свидетельствовали данные самостоятельного заполнения опросников. Это указывает на хорошую комплаентность и значительный уровень удовлетворенности лечением.

Особую ценность результатам настоящего исследования придает внушительный характер выборки, включавшей более 10 тыс. пациентов из разных регионов страны.

Алфлутоп – препарат с оригинальным механизмом действия, который способен влиять на многие элементы патогенеза ХНБС. Так, он подавляет активность протеолитических ферментов – матриксных металлопротеиназ и ADAMTs, участвующих в разрушении ткани позвонка и межпозвоночного диска и вызывающих сенситизацию ноцицепторов; блокирует эффекты цитокинов интерлейкина (ИЛ) 1, ИЛ6, фактора некроза опухоли  и предупреждает активацию внутриклеточных сигнальных путей (в том числе NF-B/IKK), определяющих развитие воспаления; снижает синтез трансформирующего и со-

Позитивным моментом является отсутствие случаев серьезных осложнений (серьезных НР) на фоне терапии препаратом, особенно с учетом значительной частоты коморбидных заболеваний в исследуемой группе.

Алфлутоп демонстрирует очень хорошую переносимость. Так, в упомянутом выше систематическом обзоре из 12 ис-следований лишь в 2 были зарегистрированы те или иные нетяжелые и несерьезные НР, связанные с препаратом. Наиболее часто это была кратковременная боль в месте инъекции, не потребовавшая прерывания лечебного курса [12].

Важной частью настоящего исследования стало определение факторов, ухудшающих результаты применения препарата Алфлутоп при ХНБС. Среди них были пожилой возраст, избыточная масса тела, исходно более выраженная боль, а также наличие коморбидной патологии. Можно предположить, что эти факторы указывают на более значимые структурные и функциональные изменения, лежащие в основе формирования ХНБС и уменьшающие эффективность консервативной те-рапии. В последующем эти факторы должны учитываться при персонифицированной терапии у пациентов с ХНБС.

Заключение