Резюме
В настоящее время дорсопатии различной локализации являются серьезной медицинской и социально-экономической проблемой. Согласно данным эпидемиологических исследований за период 1990–2010 годов, боль в шее занимает 4-е место по количеству лет, прожитых с утратой трудоспособности (years lived with disability), после боли в спине, депрессии и артралгий [1]. Годовая распространенность боли в шее находится в диапазоне от 15 до 50% [2–5]. Около половины всех людей хотя бы однажды в течение жизни испытывают клинически важный эпизод боли в шее [2].При этом распространенность коморбидных заболеваний в различных возрастных группах весьма высокая: у молодых лиц (18–44 года) – 69%, среди лиц средних лет (45–64 года) – 93%, у лиц старшей возрастной группы (старше 65 лет) – 98% [6, 7].
Наиболее эффективная в купировании боли и часто применяемая группа препаратов в лечении обострений дорсопатии различной локализации – нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Степень селективности НПВП в отношении влияния на ферменты циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1) и ЦОГ-2 определяет риск возникновения побочных нежелательных явлений (НЯ) от применения лекарственного средства: для неселективных НПВП (влияющих на все ЦОГ, преимущественно на ЦОГ-1) – поражения желудочно-кишечного тракта и печени, для селективных (преимущественно влияющих на ЦОГ-2) – развития сердечно-сосудистых осложнений. В настоящее время разработаны алгоритмы назначения НПВП в зависимости от степени риска развития НЯ со стороны органов желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы [8]. Следует обратить внимание на тот факт, что при очень высоком риске сердечно-сосудистых осложнений (перенесенные инфаркт миокарда, или ишемический инсульт, или транзиторная ишемическая атака, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2-го типа с поражением органов-мишеней, хроническая сердечная недостаточность >II функционального класса по классификации NYHA (New York Heart Association – Нью-Йоркская ассоциация кардиологов)) рекомендовано избегать назначения любых НПВП [8]. Также обострение дорсопатии может произойти и у пациента с текущим обострением хронического гастрита или язвенной болезни, которым также крайне нежелательно назначение препаратов из группы НПВП.
Учитывая широкую распространенность цервикалгии, увеличение коморбидности по мере повышения возраста пациентов и связанные с этим ограничения применения НПВП, актуален поиск эффективных и безопасных адъювантных анальгетиков (АА). Адъювантный анальгетик должен характеризоваться минимальным количеством лекарственных взаимодействий, возможностью его сочетания со всеми другими медикаментами, необходимыми пациенту в связи с сопутствующей патологией.
Успешный опыт применения хондропротекторов в лечении остеоартрита, в том числе у коморбидных пациентов [9, 10], послужил отправной точкой для применения в лечении дорсопатий различной локализации симптоматических медленнодействующих препаратов для лечения остеоартрита (symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis, SYSADOA), обладающих как симптоммодифицирующими, так и структурно-модифицирующими свойствами.
Один из представителей этой группы препаратов – Алфлутоп (К.О. Биотехнос С.А., Румыния), активным компонентом которого является биоактивный концентрат мелких морских рыб (БКММР). Концентрат содержит мукополисахариды (хондроитина сульфат), аминокислоты, пептиды, ионы натрия, калия, кальция, магния, железа, меди и цинка. Биоактивный концентрат мелких морских рыб обладает хондропротективным, противовоспалительным, анальгезирующим и регенеративным эффектами [11]. В качестве изучаемого препарата в настоящем исследовании был выбран Алфлутоп по причине наличия доказательств его превосходства над аналогичными SYSADOA для парентерального применения (глюкозамина сульфата, хондроитина сульфата и остеохондрина) по частоте купирования боли у пациентов с болями в спине (n = 600) [12].
Согласно данным систематического обзора и метаанализа 2023 г., включение лекарственного препарата Алфлутоп в схему комплексной терапии пациентов с хронической дорсопатией пояснично-крестцовой локализации является безопасным и повышает вероятность полного купирования боли в сравнении со стандартной монотерапией НПВП [13]. Паравертебральное введение лекарственного средства Алфлутоп (2 раза в неделю, в 4 точки, по 1 мл на точку, всего 5 процедур) при боли в нижней части спины позволило достичь более быстрого обезболивания, чем внутримышечное введение (по 1 мл 1 раз в сутки, 20 дней) [14].
В отношении применения лекарственного средства Алфлутоп при шейно-грудных дорсопатиях за последние 20 лет также проведен ряд исследований. Наиболее часто препарат применялся в случаях скелетно-мышечной боли и дисфункции в плече, шее и верхней конечности, не вызванных острой травмой или каким-либо системным заболеванием, т.е. при группе заболеваний CANS (complaints of the arm, neck and/or shoulder – жалобы на боли в руке, шее и/или плече) [15]. В открытом многоцентровом исследовании по оценке эффективности препарата Алфлутоп у 209 пациентов с вертеброгенной цервикобрахиалгией снижение интенсивности боли было отмечено уже в первые 2 нед после начала лечения и продолжалось в течение 3 мес после завершения курса терапии; было достигнуто увеличение подвижности шейного отдела позвоночника и плечевого сустава после курса внутримышечного и паравертебрального введения препарата, улучшение функциональных возможностей и повышение качества жизни [16]. Эффективность (антиноцицептивное и вторичное миорелаксирующее действие) БКММР при внутримышечном и паравертебральном введении была отмечена также у пациентов с плечелопаточным периартритом, синдромами нижней косой мышцы головы, лестничной мышцы [17].
Таким образом, введение препарата непосредственно в область патологического процесса, триггера боли способствует максимально быстрому купированию боли и других проявлений дорсопатии.
Наиболее часто дегенеративно-дистрофические изменения в шейном отделе позвоночника затрагивают позвоночно-двигательные сегменты C V –C VI и C VI –C VII с формированием грыж соответствующих межпозвонковых дисков с учетом их высокого функционального значения [18]. В недавней публикации отечественных авторов при анализе данных магнитно-резонансной томографии (МРТ) шейного отдела позвоночника 124 пациентов (средний возраст 51 год) с обострением шейно-грудной дорсопатии были выявлены грыжи межпозвонковых дисков CIV–CV у 57 пациентов (46%), CV–CVI – у 92 пациентов (74%), CVI–CVII – у 81 пациента (65%) [19]. Ожидаемо, что наиболее частыми триггерными областями при таком распределении дегенеративно-дистрофических изменений будут межостистые пространства CV–CVI и CVI–CVII. Вместе с тем данные многочисленных исследований указывают на отсутствие четкой взаимосвязи дегенеративно-дистрофических изменений, выявленных при рентгенографии и МРТ шейного отдела позвоночника, с клиническими проявлениями цервикалгий [20–22].
Дизайн настоящего открытого наблюдательного рандомизированного клинического исследования (РКИ) предусматривал гибридный режим введения препарата Алфлутоп при обострении шейной дорсопатии в сопоставлении с альтернирующим режимом внутримышечного введения по 2 мл через день № 10 и комбинированной схемой внутримышечного курса и пероральным приемом мелоксикама по 15 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней.
Целью исследования являлся сравнительный анализ эффективности и безопасности применения БКММР (Алфлутоп) в различных схемах монотерапии (только парентерально (альтернирующий режим) или парентерально и локально, с каждой 3-й инъекцией в триггерную область – межостистое пространство CVI–CVII (гибридная схема)) и комбинированной терапии (Алфлутоп в альтернирующем режиме с мелоксикамом 15 мг/сут в течение 7 дней) у пациентов с острой болью в шее (обострением дорсопатии шейной локализации, острой вертеброгенной цервикалгией, цервикаго).
Материалы и методы исследования
В открытое проспективное РКИ было включено 60 пациентов (37 мужчин, 23 женщины) в возрасте от 26 до 52 лет (медиана 47 лет), соответствующих всем критериям включения и не имевших каких-либо критериев невключения, получавших лечение в амбулаторных условиях. Методом случайной выборки (конвертов) пациенты были рандомизированы в 3 группы по 20 человек. Пациенты 1-й группы получали только Алфлутоп по 2 мл внутримышечно через день № 10 (альтернирующий режим). Пациенты 2-й группы принимали мелоксикам per os 15 мг/сут 7 дней и Алфлутоп в альтернирующем режиме. Пациенты 3-й группы получали Алфлутоп по гибридной схеме, т.е. парентерально и локально (каждая 3-я инъекция в триггерную область – межостистое пространство CVI–CVII). В период проведения исследования пациентам было запрещено дополнительно использовать НПВП, АА, не предусмотренные дизайном исследования, а также немедикаментозные методы лечения (физиотерапия, рефлексотерапия, массаж, мануальная терапия и др.), способные исказить результаты исследования, а о потребности в дополнительном обезболивании необходимо было сообщать лечащему врачу. Курс терапии во всех группах составил 19 дней, период наблюдения за пациентами – 30 дней. Оценка изучаемых параметров проводилась во время 3 визитов: 1-й визит – скрининг и начало терапии (1-й день); 2-й визит – промежуточный (на 15-й день терапии ± 1 сут); 3-й визит – заключительный (на 30-й день терапии ± 1 сут). Оценка эффективности терапии проводилась по показателям интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и индекса нарушения жизнедеятельности из-за боли в шее (neck disability index, NDI) [23, 24]. Оценка безопасности исследуемого препарата проводилась путем регистрации НЯ на 2-м и 3-м визитах. Критерии включения: 1) пациенты обоего пола в возрасте старше 18 лет; 2) наличие подтвержденного диагноза острой боли в шее, дорсопатии шейной локализации (коды по Международной классификации болезней 10-го пересмотра М42.1, М54.2), наличие результатов компьютерной томографии, МРТ или рентгенографии шейного отдела позвоночника, проводившейся не более 2 лет назад, с наличием триггерной области, соответствующей межостистому пространству CVI–CVII; 3) умеренная боль (≥50 мм по ВАШ); 4) длительность текущего обострения менее 1 мес; 5) отсутствие предшествующей терапии текущего обострения (НПВП, миорелаксантами, витаминами группы В и другими медикаментозными и немедикаментозными средствами); 6) наличие подписанного и датированного добровольного информированного согласия пациента на участие в исследовании. Критерии невключения: 1) повышенная чувствительность к компонентам препарата; 2) сильная боль (≥75 мм по ВАШ); 3) длительность текущего обострения ≥1 мес; 4) секвестированные грыжи межпозвонковых дисков шейной локализации в анамнезе, выявление радикулопатии на этапе скрининга; 5) наличие противопоказаний к внутримышечному введению лекарственных препаратов; 6) прием SYSADOA (хондроитина сульфат, глюкозамина сульфат, пиаскледин, диацереин), антидепрессантов, антиконвульсантов в последние 3 мес; 7) введение глюкокортикостероидов за 1 мес до начала исследования; 8) декомпенсация сопутствующих соматических и неврологических заболеваний; 9) наличие в анамнезе злокачественных образований, за исключением пациентов, у которых рецидив заболевания не наблюдался в последние 5 лет; 10) одновременное участие в клиническом исследовании других лекарственных средств; 11) беременность и лактация; 12) наличие обстоятельств, препятствующих реализации плана амбулаторных визитов РКИ. Критерии исключения пациентов из исследования: 1) отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании; 2) несоблюдение пациентом плана лечения и визитов; 3) развитие НЯ от проводимой терапии, препятствующих продолжению участия в исследовании. Статистический анализ полученных данных проводили с помощью программ Microsoft Excel 2013 for Windows и Statistica for Windows (версия 10). Для оценки межгрупповых демографических различий (пол и возраст пациентов) использовали критерий χ2. Внутригрупповую динамику показателей ВАШ и NDI между предыдущим и последующим визитами оценивали при помощи Т-критерия Уилкоксона. Для выявления межгрупповых различий по показателям ВАШ и NDI на каждом визите использовали критерий Краскела–Уоллиса; попарные сравнения групп проводили с помощью критерия Манна–Уитни. Различия считали значимыми при р < 0,05.Результаты исследования
Основной жалобой пациентов была острая (существующая менее 1 мес) боль в шейном отделе позвоночника с триггерной областью в межостистом пространстве Cvi–Cvii, без распространения в верхние конечности. Пациенты при описании боли не использовали дескрипторы невропатической боли ("колющая", "жгучая", "стреляющая"), не демонстрировали при клиническом осмотре положительных и отрицательных сенсорных симптомов невропатической боли, признаков центральной сенситизации (аллодинии или гипералгезии, распространяющихся шире зоны первичного поражения, и т.д.) [25, 26]. Все пациенты не имели силовых парезов, изменений миотатических сухожильных и периостальных глубоких рефлексов, чувствительных нарушений. При нейроортопедическом обследовании у всех пациентов наблюдались отрицательные результаты тестов, информативных в диагностике радикулопатии шейной локализации, таких как тест компрессии межпозвонковых отверстий, компрессионный тест Джексона, формаинальный компрессионный тест Супрлинга–Сковилля, тест на растяжение верхней конечности 1 (Upper Limb Tension Test 1) [27, 28]. Пациенты 3 групп значимо не различались по демографическим показателям.
Интенсивность боли по ВАШ до начала терапии (на 1-м визите) в 1-й, 2-й и 3-й группах достоверно не различалась (Н = 1,19; df = 2; р = 0,55): медиана боли составила 60, 61 и 61 мм соответственно. Максимальная интенсивность боли по ВАШ перед стартом исследования составляла 70 мм, минимальная – 50 мм.
Ко 2-му визиту (15-й день терапии) и 3-му визиту (30-й день исследования, 11 дней после окончания курса терапии) интенсивность боли статистически значимо снизилась во всех группах (р < 0,05). На 2-м визите наблюдались значимые различия между группами по показателю ВАШ (Н = 34,43; df = 2; р = 0,0), в частности, между 1-й и 2-й группами (U = 37; Z = 4,40; р = 0,000011) и между 1-й и 3-й группами (U = 36; Z = 4,42; р = 0,000010). Обращают на себя внимание сопоставимая динамика интенсивности боли на 2-м визите у пациентов 2-й и 3-й групп (медиана 40 мм по ВАШ) и отсутствие статистически значимых межгрупповых различий (U = 191; Z = 0,23; р = 0,82). На 3-м визите во всех 3 группах отмечались схожие показатели интенсивности боли (Н = 0,11; df = 2; р = 0,95) – медиана 19 мм по ВАШ.
Анализ показателей NDI свидетельствовал о значимом влиянии боли в шее на повседневную активность пациентов во всех группах до начала лечения (1-й визит) без достоверного межгруппового различия (Н = 0,35; df = 2; р = 0,84): медиана показателя NDI до лечения составила 48 баллов для всех 3 групп.
Подобно динамике интенсивности боли, ко 2-му и 3-му визитам показатели NDI достоверно снизились во всех группах (р < 0,05). На 2-м визите наблюдались значимые межгрупповые различия по показателю NDI (Н = 41,81; df = 2; р = 0,0), в частности, между 1-й и 2-й группами (U = 0,0; Z =5,40; р = 0,0) и между 1-й и 3-й группами (U = 0,0; Z = 5,40; р = 0,0). Любопытно, что динамика изменения влияния боли на повседневную активность на 2-м визите у пациентов 2-й и 3-й групп была сопоставимой (медиана NDI 35 баллов), достоверных различий между группами не было (U = 196,5; Z =0,081; р = 0,94). На 3-м визите статистически значимых межгрупповых различий по показателю NDI выявлено не было (Н = 0,09; df = 2; р = 0,95) – медиана 25 баллов.
Ни у одного пациента за период наблюдения не было зарегистрировано развития НЯ или нежелательных реакций, связанных с проводимой терапией. Ни один из пациентов не завершил участие в исследовании досрочно.
