Резюме
Остеоартрит (ОА) – одно из самых распространенных заболеваний опорно-двигательного аппарата, занимающее по частоте первое место среди ревматических болезней. Распространенность ОА в популяции достигает максимальных значений в возрасте старше 65 лет (60–70%), и он является самой частой причиной нетрудоспособности [1, 2]. По данным последних эпидемиологических исследований, в России ОА с преимущественным поражением коленных (КС) и/или тазобедренных суставов страдает 13% населения. Наиболее часто развивается ОА КС, тазобедренных суставов, а также суставов кистей и позвоночника. Частота утраты трудоспособности из-за ОА КС у лиц старше 55 лет достигает 10%. Прогрессирование ОА приводит к значимому ухудшению качества жизни больных из-за постоянной боли, которая значительно ограничивает их физические возможности и часто приводит к инвалидности, что представляет важную социально-экономическую проблему [3, 4]. ОА относится к заболеваниям с высокой коморбидностью и наиболее часто сочетается с ожирением, сахарным диабетом (СД), артериальной гипертензией (АГ) и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ; ишемическая болезнь сердца, атеросклероз), заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), хроническими заболеваниями легких и почек (ХЗП) [5]. Еще в 1970 г. A. Feinsten, врач, исследователь и эпидемиолог, предложил использовать термин «коморбидность» (от лат. со – вместе, morbus – болезнь) [6]. Позднее, в 1995 г., принципиальное уточнение этого термина дали H.C. Kraemer и M. Akker, которые определили его как сочетание нескольких хронических заболеваний у одного больного [7, 8]. У больных ОА высокий уровень смертности связан со снижением физической активности, особенно при поражении суставов нижних конечностей, и наличием коморбидных заболеваний. Лечение ОА, как правило, в первую очередь направлено на уменьшение боли, восстановление и сохранение функции суставов. С этой целью обычно назначаются анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что НПВП значительно эффективнее анальгетиков и уменьшают боль в среднем на 20–50% [9]. Однако применение НПВП, часто достаточно длительное, ассоциируется с высоким риском развития нежелательных реакций (НР) со стороны ЖКТ, сердечно-сосудистой системы, почек и других органов. Это особенно важно при коморбидных заболеваниях у пожилых пациентов, которые получают сразу несколько препаратов. Наличие нескольких сопутствующих заболеваний, с одной стороны, и достаточно большой спектр используемых лекарственных препаратов – с другой, диктуют необходимость оценки пользы и возможного риска от назначаемой терапии ОА у каждого конкретного больного, поскольку при наличии отягощенного коморбидного фона лечение должно быть максимально безопасным и эффективным. Нерациональная терапия ОА на фоне коморбидности и без учета особенностей взаимодействия лекарственных препаратов приводит к резкому увеличению числа НР и усугублению течения всех сопутствующих заболеваний. Поэтому представляется актуальной терапия препаратами другой группы, обладающими как симптом-модифицирующими, так и структурно-модифицирующими свойствами, которые отличаются высоким профилем безопасности. В последних рекомендациях по лечению ОА КС, созданных под эгидой ESCEO, они отнесены к базисным средствам, которые следует назначать сразу после установления диагноза ОА [10]. Это медленно действующие препараты для лечения ОА (SYSADOA – symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis). С одной стороны, они обладают симптоматическим действием, т. е. уменьшают боль и улучшают функцию суставов, с другой – некоторые из них способны замедлять прогрессирование ОА [11]. В группу SYSADOA входят лекарства, относящиеся к разным по химической структуре субстанциям: глюкозамин, хондроитин сульфат, неомыляемые соединения сои и авокадо, диацереин, препараты гиалуроновой кислоты. Их отличает от НПВП медленное развитие эффекта, который зачастую отмечается лишь через 8–12 нед после назначения, но при этом они обладают выраженным последействием. Эффект их курсового применения сохраняется до 2–4 мес после окончания лечения. Препараты этой группы обладают потенциальным структурно-модифицирующим действием и высокой безопасностью. И хотя до сих пор их эффективность оценивается неоднозначно, данные метаанализов и многих клинических исследований продемонстрировали снижение дозы используемых НПВП на фоне применения SYSADOA, что чрезвычайно важно для больных ОА с коморбидностью [12]. SYSADOA отличаются самым благоприятным профилем безопасности среди всех средств, применяемых для лечения ОА. Одним из представителей этой группы является препарат Алфлутоп®, представляющий собой оригинальный стандартизированный биоактивный концентрат из четырех видов мелких морских рыб. В его состав входят сульфатированные гликозаминогликаны (ГАГ), аналогичные соответствующим компонентам матрикса гиалинового хряща: хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, дерматансульфат, кератансульфат, низкомолекулярные полипептиды, свободные аминокислоты и микроэлементы (натрий, калий, кальций, магний, железо, медь, цинк), имеющие значение для обменных процессов и метаболизма соединительной ткани в целом. Алфлутоп® обладает многокомпонентным действием: оказывает влияние на метаболизм хондроцитов, стимулируя синтез макромолекул матрикса, обладает антиоксидантной активностью. Кроме того, ключевым моментом его действия является сочетание антигиалуронидазной активности и стимуляции синтеза гиалуроновой кислоты. Препарат может вводиться внутримышечно (в/м) и внутрисуставно (в/с). Для получения более быстрого эффекта эти способы введения могут сочетаться. В России Алфлутоп® зарегистрирован в 1996 г. За период с 1996 по 2019 г. в различных медицинских центрах накоплен огромный положительный опыт его применения. Существует значительная доказательная база, которая включает двойные слепые рандомизированные клинические исследования, подтвердившие анальгетический, противовоспалительный и структурно-модифицирующий эффект Алфлутопа® [13, 14]. Для изучения вариантов повышения приверженности терапии ОА было проведено открытое рандомизированное многоцентровое исследование эффективности и безопасности препарата Алфлутоп® у больных ОА КС. Цель исследования – сравнить безопасность альтернирующего и стандартного режимов лечения препаратом Алфлутоп® у пациентов с ОА КС. Пациенты и методы. В 2017–2018 гг. в России было проведено многоцентровое открытое рандомизированное клиническое исследование, в котором сравнивались эффективность и безопасность альтернирующего и стандартного режимов терапии препаратом Алфлутоп® у пациентов с ОА КС. В исследование включено 130 пациентов с первичным тибиофеморальным ОА КС II–III стадии по Келлгрену–Лоуренсу, с интенсивностью боли при ходьбе ≥40 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), потребностью в приеме НПВП (≥30 дней за предшествующие 3 мес). Пациенты были рандомизированно распределены в две группы: в первой Алфлутоп® назначался по 1 мл в/м ежедневно в течение 20 дней, во второй – по 2 мл в/м через день в течение 20 дней. Безопасность альтернирующего и стандартного режимов введения Алфлутопа® сравнивалась в течение 8 нед после начала лечения по группе в целом и в подгруппах с различной коморбидностью: с АГ, СД 2-го типа, дислипидемией. Результаты оценки эффективности препарата в этом исследовании уже опубликованы нами в сообщении 1 [15]. Безопасность в данном исследовании оценивалась по частоте развития НР и серьезных НР (СНР) различной степени тяжести по данным анамнеза, лабораторных исследований, включая общий анализ крови, мочи, определение гликированного гемоглобина, глюкозы, общего белка, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), билирубина, креатинина, холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов, гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТ), натрия, калия, хлоридов, скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта–Голта, физикального осмотра, оценки жизненных показателей и электрокардиографии (ЭКГ). Больных обследовали в начале и в конце терапии Алфлутопом®, а также через 1 мес после окончания лечения. Оценивались также параметры гемокоагуляции, поскольку прием некоторых лекарственных препаратов может приводить к нарушениям в этой сфере. Контролировалось активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое время в секундах и в процентах, международное нормализованное отношение.Результаты исследования
СНР за время наблюдения зарегистрировано не было. При использовании стандартного режима было зафиксировано 10 (15,4%) НР, а в группе альтернирующего режима – 19 (29,2%) НР.
В группе стандартной терапии (Алфлутоп® 1 мл в/м ежедневно) 8 НР у 4 пациентов были легкой и две НР еще у двух пациентов – умеренной степени тяжести. Все они не были связаны с исследуемым препаратом (ИП). Наиболее часто встречались повышение артериального давления (АД) и головная боль. К концу наблюдения все НР разрешились.
В группе альтернирующей терапии (Алфлутоп® 2 мл в/м через день) наблюдалось 19 НР у 12 пациентов: 18 НР были легкой и одна НР – умеренной степени тяжести; 17 из них не были связаны с ИП, а две имели маловероятную связь с ИП, поэтому все 19 НР были отнесены к категории не связанных с ИП. У 4 пациентов наблюдалась острая респираторная вирусная инфекция, у одного – цистит, у троих – артралгии, у одного – отек сустава, еще у одного – боль в позвоночнике. Повышение АД отмечалось у одного пациента, еще у одного пациента – клинически не значимое (КНЗ) повышение уровня АЛТ. Боль в эпигастрии была зафиксирована у одного пациента, по одному больному отметили диспепсию и дискомфорт в эпигастрии. К концу исследования 18 НР разрешились полностью и только одна – частично.
ЭКГ. По данным ЭКГ в 12 отведениях у пациентов были только КНЗ отклонения от нормы. Такие отклонения имели 39 (60,0%) пациентов из группы стандартной и 33 (50,8%) из группы альтернирующей терапии.
Общий анализ крови. Анализировались содержание гемоглобина, гематокрит, число эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, формула крови, СОЭ по Вестергрену. Исходно пациенты двух групп имели КНЗ отклонения по некоторым показателям, однако во время визитов окончания терапии и наблюдения у них наблюдалась нормализация показателей, а у других, имевших нормальные показатели во время исходного визита, – КНЗ отклонения.
Глюкоза. У больных, не страдающих СД, в обеих группах на фоне терапии Алфлутопом® клинически значимого повышения уровня глюкозы не отмечалось. Незначительное его повышение в некоторых случаях было, по-видимому, связано с нарушением правил сдачи крови (не натощак). У больных СД в обеих группах отмечались КНЗ колебания уровня глюкозы, тенденции к повышению гликемии не было.
Показатели биохимических анализов. К концу наблюдения в обеих группах зафиксировано незначительное число КНЗ отклонений содержания общего белка, натрия, калия, хлоридов, АЛТ, АСТ, общего билирубина, креатинина, ГГТ. Не было отмечено клинически значимых отклонений показателей функции почек (мочевины, креатинина, общего анализа мочи).
В целом профиль безопасности препарата в ходе проведенного исследования можно охарактеризовать как благоприятный. В каждой из групп пациенты получили полный курс терапии. Общая доза в каждой из групп составила 20 мл. Полученные нами результаты еще раз подтвердили высокую безопасность и эффективность препарата Алфлутоп®.
