Резюме
Цель – оценить симптом- и структурно-модифицирующее действие препарата Алфлутоп по сравнению с плацебо (ПЛ) у пациентов с остеоартрозом (ОА) коленных суставов.Материал и методы. В исследование включены 90 больных ОА коленного сустава (по критериям Ассоциации ревматологов России), 2–3-й стадии по Kellgren–Lawrence, с оценкой боли при ходьбе ≥40 мм по визуальной аналоговой шкале; подписавшие информированное согласие. Пациенты были рандомизированно разделены на две группы: группа 1 (n=45) получала внутримышечные инъекции Алфлутопа по 1 мл курсами по 20 дней с 6-месячным интервалом в течение 2 лет (всего 4 курса за 2 года), группа 2 (n=45) – инъекции ПЛ (изотонический раствор натрия хлорида) по той же схеме. В качестве сопутствующей терапии назначался ибупрофен в дозе 600–1200 мг/сут. Для оценки структурно-модифицирующего действия Алфлутопа в начале и конце исследования выполняли рентгенографию коленных суставов, определяли уровень биохимических маркеров (CTX-II и COMP) в начале, через 3 мес и в конце исследования. Статистический анализ проведен с использованием пакета данных Statistica 10.
Результаты. Через 2 года наблюдения отрицательная динамика достоверно реже выявлялась в группе больных, получавших Алфлутоп, по сравнению с группой ПЛ (6,1 и 38,4% соответственно). Достоверное замедление сужения суставной щели отмечено у больных, находившихся на терапии Алфлутопом, в отличие от больных, получавших ПЛ (балльная оценка медиальной щели, критерий Уилкоксона; р=0,0003). Увеличение размеров остеофитов наблюдалось у 72% больных, получающих ПЛ, и только у 27% пациентов на фоне лечения Алфлутопом (медиальные и латеральные остеофиты бедренной кости, критерий Уилкоксона; р=0,0078; медиальные и латеральные остеофиты большеберцовой кости, критерий Уилкоксона; р=0,0001 и р=0,0039 соответственно). Нарастание субхондрального остеосклероза тоже чаще определялось в группе ПЛ (критерий Мак-Немара; р=0,0313). Уровень маркера деградации хряща CТХ-II имел тенденцию к снижению через 3 мес лечения Алфлутопом, которая сохранялась до конца исследования, что свидетельствует об уменьшении деградации суставного хряща. В группе ПЛ уровень CТХ-II не менялся. Обнаружена тенденция к увеличению уровня маркера деградации хряща COMP в группе ПЛ.
Заключение. На основании двойного слепого плацебоконтролируемого рандомизированного исследования доказан структурно-модифицирующий эффект Алфлутопа при ОА коленных суставов. Алфлутоп замедляет рентгенологическое прогрессирование ОА коленных суставов: сужение суставной щели и рост отстеофитов – и уменьшает деградацию матрикса суставного хряща.
Ключевые слова: остеоартроз коленных суставов; слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование; Алфлутоп; плацебо.
Материалы и методы исследования
В двойное слепое плацебоконтролируемое двухгодичное исследование были включены 90 больных обоего пола (9 мужчин и 81 женщина) с ОА коленного сустава 2–3-й стадии по Kellgren–Lawrence. Критерии включения и исключения, схема лечения представлены в сообщении 1 Для оценки структурно-модифицирующего действия Алфлутопа в начале и в конце исследования выполняли рентгенографию коленных суставов, определяли уровень биохимических маркеров (CTX-II и COMP) перед началом лечения, через 3 мес терапии и в конце исследования. Статистический анализ проведен с использованием пакета данных Statistica 10
Рентгенографию коленных суставов выполняли на аппарате EDR-750B фирмы Medocor (напряжение 48–50 кВ, сила тока 150 мA, время экспозиции 0,8 с) по модифицированной авторской методике, объединяющей элементы методики по Buckland–Wright и Lyon Schuss [2, 3]. Исследования проводились в отделении лучевой диагностики НИИР им. В.А. Насоновой. Для унифицированного положения исследуемого сустава использовали дополнительное оборудование SinaFlexer, предназначенное для фиксации нижней конечности и соответственно, исследуемого сустава в унифицированном полусогнутом положении под фиксированным углом в 20° (Schuss position). Вес тела равномерно распределялся между обеими нижними конечностями (см. рисунок).
Все снимки расшифровывались слепым методом относительно препаратов и пациентов. Стадия гонартроза определялась по классификации J. Kellgren и J. Lawrence 1957 г. в начале и в конце исследования с учетом ширины суставной щели, наличия и выраженности субхондрального остеосклероза и размера медиальных и латеральных остеофитов на краях суставных поверхностей костей, субхондральных кист.
Уровень биохимических маркеров (CTX-II и COMP) оценивали методом иммуноферментного анализа перед началом лечения, через 3 мес терапии и в конце исследования (через 2 года). Определяли уровень маркера CTX-II (Carbxyterminal cross-linking telepeptide of bone collagen) отражающий деградацию суставного хряща, и олигомерного матриксного белка хряща – COMP (Cardilage oligomeric protein). Использовались коммерческие наборы: для COMP – BioVendor, (Чехия); для СТX-II – Immunodiagnostic-Systems (Великобритания).
Результаты исследования
Динамика рентгенологических изменений определялась по балльной оценке медиальной щели коленного сустава, медиальным и латеральным остеофитам бедренной кости и большеберцовой кости, субхондральному остеосклерозу. При сравнении рентгенограмм в начале и в конце исследования, т. е. через 2 года наблюдения, оказалось, что отрицательная динамика достоверно реже выявлялась в группе больных, получавших Алфлутоп, по сравнению с группой ПЛ (6,1 и 38,4% пациентов соответственно). Достоверное замедление сужения суставной щели отмечено у больных, находившихся на терапии Алфлутопом, в отличие от больных, получавших ПЛ: 11,8% против 42,5% (по балльной оценке медиальной щели, критерий Уилкоксона; р=0,0003). Динамика изменений коснулась и остеофитов. Так, увеличение размеров остеофитов наблюдалось у 72% больных в группе ПЛ и только у 27% пациентов на фоне лечения Алфлутопом (медиальные и латеральные остеофиты бедренной кости, критерий Уилкоксона; р=0,0078; медиальные и латеральные остеофиты большеберцовой кости, критерий Уилкоксона; р=0,0001 и р=0,0039 соответственно). Нарастание субхондрального остеосклероза тоже определялось в группе ПЛ (критерий Мак-Немара; р=0,0313). Интересно, что отрицательная динамика чаще наблюдалась у больных с 3-й стадией ОА, особенно это касалось больных, получавших ПЛ: больше чем у половины таких больных имелась отрицательная рентгенологическая динамика.
Уровень маркера деградации хряща CТХ-II имел через 3 мес лечения Алфлутопом тенденцию к снижению, которая сохранялась до конца исследования, что свидетельствует об уменьшении деградации суставного хряща. В группе ПЛ уровень CТХ-II не менялся. Обращает на себя внимание увеличение уровня COMP у больных в группе ПЛ, и, хотя имеется только тенденция к увеличению, это может свидетельствовать о прогрессировании ОА у этих больных. В таблице представлена динамика CTX и COMP.
Обсуждение результатов
В нашей стране Алфлутоп для лечения ОА применяется давно, и, хотя за это время накоплен значительный положительный опыт его применения, данные по структурно-модифицирующему действию препарата ограниченны.
В двухлетнем открытом рандомизированном исследовании показано влияние Алфлутопа на замедление сужения суставной щели при ОА коленных суставов (150 больных) по сравнению с контрольной группой, где у 30% больных наблюдалась отрицательная рентгенологическая динамика [3]. Кроме клинической и рентгенологической оценки до и после лечения определяли уровень ГК, который после двух курсов Алфлутопа, проведенных с интервалом в 6 мес, повысился на 15% при внутримышечном введении и на 70% при сочетании внутримышечных и внутрисуставных инъекций.
Достаточно убедительные данные о наличии структурно-модифицирующего действия Алфлутопа были получены Н.И. Коршуновым и соавт. [4]. Авторы с помощью магнитно-резонансной томографии коленных суставов оценили динамику изменений суставного хряща и других структур сустава у 49 больных на фоне двух курсов лечения Алфлутопом за период 12 мес и показали достоверное увеличение высоты суставного хряща на передней и задней поверхностях головки бедренной кости, отметили тенденцию к увеличению высоты феморопателярного хряща как с латеральной, так и с медиальной стороны. В группе контроля высота хряща не изменялась или уменьшалась.
Пятилетнее наблюдение и лечение ОА коленных суставов Алфлутопом продемонстрировало наличие у препарата структурно-модифицирующего действия: увеличение на одну стадию заболевания и более отмечено в конце исследования всего у 39,1% больных, получавших Алфлутоп, тогда как в группе контроля отрицательная рентгенологическая динамика была обнаружена у 65,4% больных (р<0,05) [5]. Автор отметил, что Алфлутоп достоверно замедляет рост числа и размеров остеофитов, что было установлено уже после 3 лет лечения, и эта тенденция сохраняется в течение 5 лет.
Мы тоже показали наличие у препарата Алфлутоп структурно-модифицирующих свойств, причем в условиях двойного слепого плацебоконтролируемого рандомизированного исследования. Рентгенологическая динамика касалась двух основных признаков ОА: сужения суставной щели и изменения числа и размеров остеофитов. Очень важно, что на фоне лечения Алфлутопом замедлялось сужение медиального отдела щели, поскольку именно эта локализация является характерной для первичного ОА. Высокодостоверные различия мы получили по влиянию препарата и на остеофиты, которые являются предикторами прогрессирования ОА и в большей степени отражают отрицательную рентгенологическую динамику при ОА. На фоне Алфлутопа увеличение размеров остеофитов отмечено только у 27% больных, в то время как в группе ПЛ увеличение размеров остеофитов наблюдалось у 72%. В отличие от предыдущего исследования, данные по влиянию Алфлутопа на прогрессирование ОА мы получили уже через 2 года наблюдения, что, скорее всего, связано с различной методологией работ, особенно это касается использования высокоточного метода получения рентгенограмм.
Снижение уровня CТХ-II на фоне терапии Алфлутопом тоже подтверждает способность препарата уменьшать деградацию хряща, а следовательно, прогрессирование ОА, причем если влияние на рентгенологическую динамику мы наблюдаем обычно через 1,5–2 года лечения, то снижение уровня CТХ-II наблюдалось уже через 3 мес после начала лечения, что дает нам возможность говорить об эффективности лечения Алфлутопом уже в начале терапии. К концу исследования тенденция в группе Алфлутопа сохранилась – наблюдалось снижение с 5,6 до 4,08 нг/ммоль. В группе ПЛ уровень CТХ-II не менялся – 4,4 нг/ммоль в начале исследования и 4,6 нг/ммоль через 2 года.
Из данных литературы известно, что повышенные уровни COMP рассматриваются в качестве предиктора прогрессирования ОА. Судя по нашим данным, гипотетически можно предположить, что повышение его в группе ПЛ (с 1397,6 до 1647,5 нг/ммоль) может отражать ту самую отрицательную рентгенологическую динамику в группе ПЛ, которую мы получили, хотя для подтверждения таких предположений требуются более представительные выборки больных и проспективные наблюдения.
