Оценка терапевтической эффективности Алфлутопа в комплексном лечении пациентов с хронической болью в нижней части спины (наблюдательное исследование ЦЕЙТНОТ)

Резюме

Цель исследования.  Анализ влияния Алфлутопа на нейровоспаление у пациентов с хронической болью в нижней части спины (ХБНЧС). 

Материал и методы. В исследовании принял участие 41 пациент с верифицированным диагнозом ХБНЧС. Терапия ХБНЧС проводилась препаратом Алфлутоп (1 мл один раз в день на протяжении 20 дней). Оценка эффективности лечения осуществлялась на основании анализа параметров визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) боли, теста DN4, опросника Роланда—Морриса, индекса активности боли в поясничном отделе (SBI), уровня содержания в плазме крови ФНО-α. Всего было 3 визита: скрининг (визит 0), начало терапии (визит 1: 0—3 дня от скрининга) и визит 2 через 3 мес (±7 дней) от начала курса лечения. 

Результаты. До начала терапии у части больных (1-я группа, n=14 (34,1%)) содержание ФНО-α в плазме крови было ниже определяемого уровня — менее 4,0 пг/мл, в то время как у другой части (2-я группа, n=27 (65,9%)) наблюдалась экспрессия ФНО-α в периферической крови на уровне 6,3 [4,9; 7,4] пг/мл. У больных 2-й группы в отличие от пациентов 1-й группы было достоверно (p<0,05) больше обострений ХБНЧС за последний год, а также были достоверно выше результаты тестирования по шкалам DN4 и SBI. Во 2-й группе была выявлена значимая связь между уровнем ФНО-α в плазме крови и количеством обострений, а также между уровнем ФНО-α и количеством баллов по DN4. На визите 2 у пациентов 2-й группы имело место значимое (p<0,05) снижение интенсивности боли по ВАШ, улучшение качества жизни по данным опросника Роланда—Морриса, уменьшение выраженности нейропатического компонента боли по тесту DN4, а также субъективное улучшение состояния, связанное с активностью БНЧС. Была установлена значимая связь между уровнем ФНО-α и количеством баллов по DN4 после проведенного лечения и периода активного наблюдения. 

Заключение. У большей части пациентов с ХБНЧС высокая частота рецидивов и нейропатический характер боли могут быть связаны с персистирующим нейровоспалением, реализуемым через синтез ФНО-α. Применение Алфлутопа позволяет значимо ингибировать экспрессию ФНО-α, что достоверно коррелирует со снижением нейропатического компонента болевого синдрома по данным опросника DN4. Использование Алфлутопа может быть рассмотрено как эффективный метод лечения пациентов с ХБНЧС, позволяющий воздействовать на процесс нейровоспаления как на одну из ведущих причин изменения характера боли и ее хронизации. 

Ключевые слова: хроническая боль в нижней части спины, нейровоспаление, фактор некроза опухоли -α, Алфлутоп. 

Под болью в нижней части спины понимают болезненные ощущения или дискомфорт, который испытывает пациент в области, располагающейся между нижними ребрами и ягодичными складками, с проекцией или без проекции боли в нижнюю конечность [1]. По данным D. Borenstein, болевой синдром в этой зоне возникает эпизодически в течение жизни у 65—80% населения во всем мире, а ежегодно — у 25—40% людей [2], что в масштабах населения всей планеты носит характер эпидемии. При этом у 5—10% пациентов этой категории болевые ощущения трансформируются в хроническую боль в нижней части спины (ХБНЧС), персистирующую более 12 нед [3]. Отличительными особенностями ХБНЧС являются высокие затраты на ее лечение (до 75% ресурсов здравоохранения, используемых на лечение боли в спине в целом) при низкой эффективности, а также значительное снижение качества жизни больных [3, 4]. 

Все случаи ХБНЧС, исходя из этиологии, условно разделяют на 2 большие категории: специфическая и неспецифическая ХБНЧС [5]. Специфическая ХБНЧС обусловлена инфекционным заболеванием, опухолью, переломом позвонка и др., т.е. каким-либо установленным заболеванием, в то время как 80—90% случаев ХБНЧС относятся к неспецифической боли, при которой установить ее источник с помощью традиционных способов (клинического осмотра и визуализационного обследования) представляется крайне проблематичным [6]. Тем не менее применение современных методик локальной анестезии под навигационным контролем сделало возможным предельно точно выявлять триггеры болевого синдрома у 90% данной категории пациентов [7]. Так, в исследовании, проведенном M. DePalma и соавт. [7], было установлено, что в основе клинической картины больных с ХБНЧС в 18% случаев лежит артрит крестцово-подвздошного сочленения, в 31% — остеоартрит фасеточных суставов, в 42% — патология межпозвонковых дисков [7]. 

ХБНЧС связана с формированием хронического воспаления и болевого коннектома; в связи с этим в 2017 г. Международной ассоциацией по изучению боли (IASP) была принята рекомендация целевой группы по терминологии утвердить новый термин для боли — «ноципластическая». Под этим термином понимают боль, которая возникает из-за измененной ноцицепции, несмотря на отсутствие явных доказательств фактического или угрожающего повреждения ткани, вызывающего активацию периферических ноцицепторов, или доказательств болезни/поражения соматосенсорной системы [8]. 

К настоящему времени на основании анализа проспективных исследований достигнуты определенные успехи в понимании факторов риска развития ХБНЧС и определены личностные, профессиональные и психосоциальные предикторы, предрасполагающие к хроническому течению данной патологии. Наиболее часто выделяют следующие группы факторов [9]: 

1. Длительная иммобилизация пояснично-крестцового отдела позвоночника. 
2. Гиподинамия или, наоборот, тяжелая физическая работа. 
3. Катастрофизация боли — субъективное представление о том, что боль — это симптом тяжелого заболевания, которое потенциально может привести к инвалидизации и утрате возможности профессиональной деятельности. 
4. Настрой на пассивное противостояние боли. 
5. Неадекватное болевое поведение — избегание какой-либо физической активности. 
6. Неудовлетворенность работой и связанное с этим желание получить компенсацию или изменить круг профессиональных обязанностей. 
7. Аффективные расстройства (депрессия, тревога, дистимия). 

Следует отметить, что психосоциальные факторы имеют наибольшую доказательную базу в отношении влияния на пролонгирование боли в спине [9], однако полностью не объясняют тот факт, почему у части пациентов острая боль трансформируется в хроническую. 

Согласно современным представлениям, одним из ключевых механизмов развития и поддержания хронической боли является маладаптивная нейропластичность [10], включающая 2 уровня — периферический и центральный. На периферическом уровне происходит сенситизация болевых рецепторов, что имеет важное значение для перехода боли от острой к хронической [11]. В то же самое время в спинном и головном мозге возникает аберрантный ответ нейрональных пулов, ответственных за проведение болевого сигнала, на нормальный стимул вследствие их высокой возбудимости — центральная сенситизация. Именно она обеспечивает персистирование боли, вызывает ее распространение за пределы первичного очага повреждения, а также индуцирует развитие вторичных аффективных расстройств [12]. Полагают, что основным патогенетическим механизмом развития центральной сенситизации является хроническое нейровоспаление [13], которое также называют персистирующим низкоградуальным воспалением (англ.: persistent lowgrade inflammation). Хроническое нейровоспаление возникает в том случае, когда организм реагирует воспалительной реакцией на ощущаемую внутреннюю угрозу, например боль. Этот вариант воспаления не сопровождается характерными изменениями в периферической крови (ускорением СОЭ, повышением уровня С-реактивного белка и пр.), гипертермией и субъективно не ощущается индивидуумом. Главным звеном патологического каскада нейровоспаления является активация глиальных клеток, которые, в свою очередь, начинают продуцировать провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкин 1 бета (IL-1β) и др. [13]. Эти цитокины способны непосредственно модулировать синаптическую передачу в спинном и головном мозге, благодаря чему формируется центральная сенситизация и происходит усиление боли [13]. 

В связи с актуальностью данной проблемы было проведено открытое многоцентровое наблюдательное исследование по сбору и анализу данных об эффективности препарата Алфлутоп для внутримышечного введения («К.О. Биотехнос С.А.», Румыния) при лечении пациентов с ХБНЧС. 

Целью настоящего исследования был анализ влияния Алфлутопа на нейровоспаление у пациентов с ХБНЧС. Первичной конечной точкой исследования была оценка влияния Алфлутопа на концентрацию ФНО-α в плазме крови у пациентов с ХБНЧС. В качестве вторичной конечной точки работы была выбрана оценка связи между концентрацией ФНО-α в плазме крови у пациентов с ХБНЧС и особенностями паттерна болевого синдрома. 

Материалы и методы исследования

В исследовании приняли участие пациенты (n=41; 15 мужчин и 26 женщин), соответствующие всем критериям включения и не имеющие каких-либо критериев невключения. 

Критерии невключения: 
1) повышенная чувствительность к компонентам препарата; 
2) выраженный болевой синдром (более 90мм по ВАШ); 
3) длительность текущего обострения менее 3 мес; 
4) прием медленно действующих препаратов (хондроитина сульфат, глюкозамина сульфат, пиаскледин, диацереин) в течение последних 3 мес; 
5) хирургические вмешательства на позвоночнике, запланированные на время проведения исследования; 
6) неконтролируемая артериальная гипертензия и/или хроническая сердечная недостаточность IIa, IIb, III стадии (II—IV функционального класса по NYHA); кардиоваскулярные катастрофы (острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда); декомпенсированный сахарный диабет 2-го типа или сахарный диабет 1-го типа; ишемическая болезнь сердца; 
7) заболевания, проявляющиеся повышенной кровоточивостью (геморрагические диатезы, гемофилия, тромбоцитопения и т.д.), или состояния с высоким риском развития кровотечения; терапия антикоагулянтами, аспирином, клопидогрелем и др.; 
8) тяжелые, декомпенсированные или нестабильные соматические и неврологические заболевания (любые заболевания или состояния, которые угрожают жизни больного или ухудшают прогноз основного заболевания, а также делают невозможным проведение клинического исследования у больного); 
9) язва желудка или двенадцатиперстной кишки, обострения в течение последних 3 мес; 
10) острые заболевания печени (например, гепатит) или тяжелый цирроз печени (класс C Child-Pugh); 
11) психические заболевания, сведения о потреблении наркотических препаратов и/или алкоголизме; 
12) наличие в анамнезе злокачественных образований, за исключением пациентов, у которых рецидив заболевания не наблюдался в течение последних 5 лет; 
13) одновременное участие в других клинических исследованиях; 
14) плохое общее состояние или другие причины, по которым пациенту будет трудно совершать регулярные визиты в исследовательский центр; 
15) отказ от использования адекватных методов контрацепции в течение исследования; 
16) лечение глюкокортикостероидами в течение последних 2 мес; 
17) ВИЧ/СПИД, туберкулез; 
18) отсутствие письменного согласия на участие пациента в исследовании. 

По поводу ХБНЧС проводилась монотерапия препаратом Алфлутоп по 1 мл один раз в день на протяжении 20 дней посредством внутримышечного введения согласно инструкции по клиническому применению. За 3 дня до начала исследования в соответствии с протоколом предшествующая фармакотерапия боли прекращалась. Во время лечения не использовались физиотерапия, массаж и мануальная терапия. В качестве средства неотложной помощи пациентам предлагалось использовать мелоксикам до 15 мг/ сут по требованию. 

Все больные наблюдались в течение 4 мес, а контрольные исследования и диагностические процедуры проводились в рамках 3 визитов: 
— визит 0 (скрининг) с оценкой критериев включения/ невключения в исследование и подписанием информированного согласия; 
— визит 1 — начало терапии: 0—3 дня от скрининга; 
— визит 2 — заключительный визит: через 3 мес (±7 дней) от начала курса лечения препаратом Алфлутоп. 

Контроль эффективности лечения осуществлялся на основании следующих показателей: 
1) самооценка уровня боли в спине по шкале ВАШ [14]; 
2) данные опросника DN4 для определения степени нейропатического компонента боли [15]; 
3) оценка качества жизни с помощью опросника Роланда—Морриса «Боль в нижней части спины и нарушение жизнедеятельности» [16]; 
4) индекс активности боли в поясничном отделе (Sciatica Bothersomeness Index — SBI) [17]; 
5) уровень содержания в плазме крови ФНО-α. 
Анализ крови на содержания ФНО-α проводился на визите 1 (до начала лечения) и визите 2. Забор крови осуществлялся с соблюдением общепринятой технологии и техники безопасности. Выделение плазмы проводилось методом центрифугирования крови в пробирках. Все правила хранения и перевозки биологического материала были соблюдены. Содержание ФНО-α в сыворотке крови определялось с помощью наборов реагентов ИФА-БЕСТ с использованием твердофазного иммуноферментного анализа с применением моно- и поликлональных антител на базе лаборатории INVITRO (Москва). 

Также до начала терапии оценивалась частота обострений болевого синдрома в нижней части спины за последние 3 года. 

Для статистического анализа полученные в ходе исследования данные вносились в базу, сформированную на основе программного пакета EXCEL. Для статистического анализа результатов исследования использовали общепринятые методы из пакета программ Statistica 7.0 (StatSoft, Inc., США) в соответствии с рекомендациями по обработке результатов медико-биологических исследований [18]. Оценивалось среднее значение параметра со значением стандартного отклонения, когда распределение было нормальным и применялись параметрические методы. В случае, когда распределение было отличным от нормального, использовались непараметрические методы (приводятся значения Q25; Q75). Для сравнительного анализа качественных параметров пользовались критерием χ2 или критерием Фишера. Значимость различий между количественными величинами оценивали по критериям t Стьюдента (для нормально распределенных величин) или Манна—Уитни (в случае непараметрических данных). Для оценки взаимосвязи признаков рассчитывали коэффициент корреляции Спирмена (R) и проводили оценку его значимости. 

Результаты исследования

После оценки результатов анализа крови на визите 1 все пациенты были разделены на две группы по содержанию ФНО-α в плазме крови — выше или ниже определяемого уровня. Оказалось, что у части больных (1-я группа, n=14 (34,1%)) содержание данного цитокина в плазме крови было ниже определяемого уровня — менее 4,0 пг/мл, это свидетельствует о том, что у данной категории пациентов хронизация болевого синдрома в нижней части спины, вероятно, происходит за счет иного механизма, чем гиперпродукция ФНО-α. В то же самое время у другой части пациентов (2-я группа, n=27 (65,9%)) содержание ФНО-α в периферической крови составило 6,3 [4,9; 7,4] пг/мл (табл. 1). Дальнейший статистический анализ полученных данных позволил установить, что больные 2-й группы значимо отличаются от пациентов 1-й группы по количеству обострений болевого синдрома в нижней части спины за последний год, а также результатам тестирования по шкале DN4 и SBI. У пациентов 2-й группы обострения заболевания наблюдались чаще, боль носила нейропатический характер и доставляла больший дискомфорт. При использовании корреляционного анализа во 2-й группе больных была выявлена значимая взаимосвязь между уровнем ФНО-α в плазме крови и количеством обострений (R=0,893), а также между уровнем ФНО-α и количеством баллов по DN4 (R=0,814) (рис. 1). 

Поскольку у пациентов 1-й группы не представлялось возможным оценить динамику изменений концентрации ФНО-α в плазме крови на протяжении всего исследования, так как неизвестным оставался изначальный уровень данного параметра (менее 4,0 пг/мл), дальнейший анализ данных проводился исключительно во 2-й группе. 

Так, после периода лечения Алфлутопом и наблюдения во 2-й группе пациентов через 3 мес от начала исследования у большинства больных (у 21 человека) было зарегистрировано снижение концентрации ФНО-α в плазме крови, в то же самое время у 6 респондентов — повышение, однако в целом отмечалось значимое снижение данного параметра по сравнению с визитом 1 (рис. 2). Кроме того, имело место значимое снижение интенсивности боли по шкале ВАШ, улучшение качества жизни пациентов по данным опросника Роланда—Морриса, уменьшение выраженности нейропатического компонента боли по тесту DN4, а также субъективное улучшение состояние, связанное с активностью боли в поясничном отделе (табл. 2). При дальнейшем корреляционном анализе полученных данных была установлена значимая взаимосвязь между уровнем ФНО-α и количеством баллов по DN4 во 2-й группе больных после проведенного лечения и периода активного наблюдения (R=0,868) (рис. 3). 

За весь период наблюдения ни у одного из пациентов, участвовавших в исследовании, не развилось какого-либо нежелательного явления, связанного с применением препарата Алфлутоп. 

Обсуждение результатов

Несмотря на широкую распространенность ХБНЧС, ее патогенетические механизмы остаются не до конца изученными, а эффективность существующих терапевтических подходов представляется недостаточной. Следует отметить, что даже дифференциальная диагностика ХБНЧС основывается главным образом на исключении специфических причин боли в нижней части спины, для которых имеются четкие диагностические критерии.

Анализ результатов недавних исследований в отношении патофизиологии ХБНЧС позволяет утверждать, что одним из фундаментальных механизмов, который с высокой вероятностью лежит в основе возникновения хронического болевого синдрома у пациентов с данной нозологией, является нейровоспаление [10, 13], реализуемое через активацию глиальных клеток. Возникающее в этом случае персистирующее воспаление низкой интенсивности в головном мозге ответственно за формирования целого комплекса клинических проявлений ХБНЧС, включающего помимо боли еще и аффективные нарушения, усталость и бессонницу [13].

В ряде исследований было продемонстрировано повышение концентрации в периферической крови ряда провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6, ФНО-α, С-реактивный белок, а также E-селектина у пациентов с ХБНЧС [19—21]. Полагают, что высокий уровень интерлейкинов (в частности, IL-1β), ФНО-α и других агентов опосредованно повышает возбудимость нейронов в ЦНС посредством усиления трансмиссии глутамата, что запускает каскадные процессы, инициирующие и поддерживающие центральную сенситизацию и параллельно приводящие к центральной дезингибиции (ослаблению контроля над болью). 

В нашем исследовании отмечалась любопытная гетерогенность пациентов с ХБНЧС: у меньшей части из них (14/34,1%) содержание ФНО-α в плазме крови было ниже определяемого уровня, в то время как у большинства (27/65,9%) наблюдалась интенсивная экспрессия данного цитокина, причем последняя группа пациентов отличалась значимо большей частотой обострений заболевания, нейропатическим характером боли (по опроснику DN4) и более высоким значением шкалы SBI. Кроме того, была установлена четкая корреляция между значением концентрации ФНО-α в плазме крови и количеством обострений за последние 3 года, а также между уровнем ФНО-а и количеством баллов по DN4 у этой категории больных.

О существующей связи между экспрессией ФНО-α и нейропатическим болевым синдромом известно давно. Так, гиперпродукция данного цитокина наблюдается в сенсорных волокнах периферических нервов и спинномозговых ганглиях при нейропатическом болевом синдроме в случае воспалительных и травматических нейропатий [22, 23]. Известно также, что терапия препаратами, влияющими на синтез ФНО-α, позволяет снизить выраженность нейропатического компонента боли при болезни Шегрена и радикулопатиях [24, 25]. Однако взаимосвязи между концентрацией ФНО-α в плазме крови и количеством обострений у пациентов с ХБНЧС до настоящего момента установлено не было. 

На фоне терапии Алфлутопом отмечалась значимая редукция интенсивности болевого синдрома, повышение показателей качества жизни, уменьшение интенсивности боли в нижней конусности и выраженности ее нейропатического компонента через 3 мес после начала лечения. Эта положительная динамика клинических проявлений имела место на фоне также значимого снижения концентрации ФНО-α в плазме крови. Тем не менее после проведения корреляционного анализа выяснилось, что из всех исследуемых параметров значимая взаимосвязь существует только между количеством баллов по DN4 и уровнем ФНО-α в периферической крови. Этот результат еще раз подчеркивает важную роль иммунной системы в развитии нейропатической боли. Действительно, существующий в настоящее время подход к лечению данного болевого синдрома основан на позиции первостепенной значимости нарушения функции ионных каналов и/или дизрегуляции нейротрансмиттеров в развитии нейропатической боли, для чего предлагается использовать противоэпилептические препараты и антидепрессанты. Однако практикующим врачам хорошо известно, что, несмотря на проводимую терапию, многие пациенты продолжают страдать от боли; это, безусловно, наталкивает на мысль о наличии другого патогенетического механизма формирования нейропатической боли. 

Концепция нейровоспаления как основного механизма, лежащего в основе хронизации болевых синдромов в области нижней части спины, представляется важным связующим звеном между прежними представлениями о персистирующем воспалении ряда структур позвоночного столба (например, фасеточных суставов) и новыми данными, позволяющими по-иному взглянуть на этот процесс. Очевидно, что обеспечение контроля над нейровоспалением позволит снизить вероятность трансформации острой боли в хроническую, предупреждать обострения в будущем и улучшить состояние пациента не только в плане боли, но также и в отношении аффективных расстройств и астении. 

Можно дискутировать относительно того, за счет какого воздействия наблюдалось снижение выраженности болевого синдрома, в том числе его нейропатического компонента, а также уменьшение экспрессии ФНО-а у пациентов с ХБНЧС после терапии Алфлутопом. Возможно, в основе данного эффекта лежит исключительно периферический механизм действия за счет противовоспалительных свойств препарата, подробно описанных А.Б. Даниловым и соавт. [26], или же прямое хондропротективное действие, поскольку, по мнению ряда авторов [27], одним из важнейших факторов, участвующих в формировании боли в спине и процессах хронизации, является поражение хрящевой ткани, вовлекающее как межпозвонковые диски, так и суставы, что вызывает стойкие биомеханические нарушения, которые способствуют возобновлению болевого синдрома и провоцируют дальнейшее прогрессирование патологического процесса в структурах позвоночника. Тем не менее нельзя исключить и наличия центральных механизмов — влияния терапии Алфлутопом на процесс хронического нейровоспаления, реализуемого через экспрессию ФНО-а, что было продемонстрировано в данном исследовании. 

Заключение