Резюме
Остеоартрит (ОА) является самым распространенным заболеванием опорно-двигательного аппарата, характеризующимся дегенеративными изменениями суставов и хрящевой ткани. Распространенность ОА составляет более 5:1000 населения в возрасте 18 лет и старше [1]. Согласно данным многочисленных исследований, заболеваемость ОА с возрастом неуклонно растет; так, в группе 65–74 лет она составляет 49%, в группе 75–84 года – 61,1%, в группе старше 85 лет – 64,4% [2]. Ежегодно в России регистрируется до 600 тыс. новых случаев ОА [1]. При ОА могут поражаться практически любые суставы, но чаще всего это мелкие суставы кистей, стоп, коленные и тазобедренные суставы. Заболевание имеет прогрессирующий характер, приводит к потере функции суставов и нередко – к инвалидизации таких больных [3]. ОА – мультифакториальное заболевание, в развитии которого играют роль как средовые факторы, так и генетическая предрасположенность. Основными факторами риска считаются женский пол, возраст, ожирение, метаболический синдром, дефицит эстрогенов в постменопаузе, полученные травмы, малоподвижный образ жизни [4]. Механизмы развития ОА связаны с клеточным стрессом и деградацией экстрацеллюлярного матрикса. Макро- и микроповреждения стимулируют неадекватные адаптивные ответы организма, запуская низкоинтенсивное воспаление в тканях сустава [5]. Хроническое воспаление приводит к гипертрофии синовии и синовиту, активируя синтез воспалительных цитокинов еще до видимой деградации хрящевой ткани. Смещение баланса цитокинов способствует секреции ферментов и других провоспалительных факторов, вызывая морфологические изменения в суставе, такие как дегенерация хряща и образование остеофитов [6]. Процесс воспаления и перестройки костной ткани при ОА опосредован активацией Toll-подобных рецепторов (TLR, Toll-like receptors) и последующим синтезом интерлейкина (ИЛ) 1, который вызывает активацию некоторых факторов транскрипции, таких как NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), p38-MAPK (p38 mitogen-activated protein kinase) и c-Jun N-терминальная киназа. В дальнейшем эти медиаторы способствуют экспрессии множества генов, продуктами которых являются другие цитокины, хемокины, молекулы адгезии, медиаторы воспаления и ферменты (TNF-α (tumor necrosis factor α), ИЛ-1β, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-1β). В результате происходит ингибирование регенерации хряща, усиление его разрушения ферментами и прямое цитотоксическое воздействие на хондроциты. В клетках сустава IL-1β способен индуцировать собственную секрецию аутокринным способом [7]. Хондроциты также выделяют множество цитокинов, включая ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, которые могут взаимодействовать между собой для регулирования клеточного метаболизма [8]. Сосудистые изменения при ОА связаны с ИЛ-8 и фактором роста эндотелия сосудов (VEGF, vascular endothelial growth factor), которые обладают проангиогенным эффектом. Имеются данные о том, что VEGF, который, как долгое время считалось, является эндотелий-специфичным на основе локализации его рецептора, может также воздействовать на неэндотелиальные типы клеток, проводя активную трансдукцию сигнала. Известно, что VEGF вырабатывается воспаленной синовиальной оболочкой, способствует ангиогенезу и тем самым приводит к инфильтрации сустава различными иммунокомпетентными клетками [9]. Также существуют последовательные доказательства участия VEGF в патологической неоваскуляризации хряща, особенно при ревматоидном артрите, с увеличением его концентрации в синовиальной жидкости. Исследования рассматривают наличие VEGF-рецептора и его функциональной сигнальной трансдукции в гипертрофических хондроцитах, что может иметь дополнительные дифференцирующие или морфогенные эффекты на образование эндохондральной кости [10, 11]. Доказано, что VEGF обнаруживается при поздних стадиях ОА. Благодаря его свойству увеличивать матриксные металлопротеиназы и уменьшать их блокаторы (тканевые ингибиторы металлопротеиназ), VEGF, вероятно, играет важную роль в развитии ОА. На поздних стадиях ОА наблюдается инвазия кровеносных сосудов из субхондральной ростковой пластины, синовит с ангиогенезом и рост остеофитов. В своем исследовании H. Jansen и соавт. доказали в эксперименте, что при индуцировании ОА у кроликов в поврежденном суставе через 8 недель обнаруживается накопление VEGF, а в группе контроля его накопления не происходит [11]. Также ранее было доказано, что механическая перегрузка хряща приводит посредством индуцируемого гипоксией фактора (HIF, hypoxia-inducible factor) к экспрессии VEGF. Микросудистые изменения наблюдаются при многих ревматических заболеваниях, в особенности аутоиммунной природы. Основным и наиболее используемым методом оценки сосудов микроциркуляторного русла является капилляроскопия ногтевого ложа (КНЛ) [12]. Хорошо известны капилляроскопические паттерны при системной склеродермии, которые широко используются клиницистами для верификации этого диагноза [13]. Менее изучены изменения капилляров при ревматоидном артрите; чаще всего они описываются в литературе как «неспецифические» [14]. В контексте описанных ранее сосудистых перестроек при ОА вызывает интерес изучение капилляров ногтевого ложа у пациентов данной группы. И.Н. Пенин и соавт. [15] в отечественном сравнительном исследовании описали 20 пациентов с первичным ОА, у которых отмечались расширение и патологическая извитость капилляров (две альтерации) суммарно по всем полям зрения. Схожие данные представлены в датском сравнительном исследовании, где проводилась КНЛ у пациентов с ОА. По результатам 24 (51%) человека из 48 участников исследования имели плотность капилляров ниже средней, у 23 (48%) отмечена капиллярная дезорганизация, 1 (2%) имел геморрагии и 14 (29%) – капиллярные разветвления [14]. Согласно российским и зарубежным рекомендациям, в терапии остеоартрита суставов кистей (ОАК) используются как фармакологические, так и нефармакологические методы. В качестве обезболивания с учетом выраженности боли и факторов риска применяются топические и системные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), парацетамол, антидепрессанты, антиконвульсанты, трамадол. К немедикаментозным методам относят: изменение образа жизни, снижение массы тела, лечебную физкультуру, психотерапию, применение ортезов и бандажей [15, 16]. При установленном диагнозе первичного ОА любой локализации всем пациентам рекомендуется применять симптоматические средства замедленного действия (SYSADOA, symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis), которые входят в группу базисных препаратов. SYSADOA не только обладают обезболивающим и противовоспалительным эффектом, но и способны замедлять прогрессирование заболевания [17, 18]. В настоящем исследовании проводилось изучение лекарственного средства из группы SYSADOA – Алфлутопа. Он представляет собой уникальный биоактивный концентрат, полученный из мелких морских рыб. Механизм его действия связан в первую очередь с ингибицией активации сигнальных путей ядерного фактора NF-κB и Wnt/b-catenin. Одной из ключевых особенностей препарата Алфлутоп является его способность ингибировать высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ИЛ-8, а также блокировать клеточные рецепторы основного цитокина воспаления – ИЛ-1β. Кроме того, лекарственное средство обладает антикатаболическим эффектом, способствуя подавлению активности металлопротеиназ, которые ответственны за расщепление основных компонентов матрикса хряща, таких как протеогликаны и коллаген, что позволяет замедлить его деградацию и защитить структуру. Согласно проведенным исследованиям, Алфлутоп также оказывает влияние на несколько ключевых молекул, играющих роль в сосудистых изменениях при остеоартрите. Особенно значимым является его способность существенно снижать уровень VEGF, что предполагает терапевтический эффект в VEGF-опосредованных деструктивных процессах, ограничивая патологический ангиогенез и последующий воспалительный каскад [19]. Описанные свойства препарата Алфлутоп предполагают его эффективность в замедлении капилляроскопических изменений, в том числе в микрососудах ногтевого ложа. Выдвинутая гипотеза стала поводом для проведения данного научного исследования. Целью исследования является сравнение эффективности и безопасности комбинированной терапии препаратом Алфлутоп и мелоксикамом в сравнении с монотерапией мелоксикамом, а также оценка капилляроскопических изменений с помощью капилляроскопии ногтевого ложа у пациентов с остеоартритом суставов кистей.Материалы и методы исследования
В открытое проспективное рандомизированное одноцентровое исследование было включено 80 человек в возрасте от 35 до 65 лет (средний возраст 56,04±5,48 года). Все пациенты имели критериально (согласно Американской коллегии ревматологов (ACR, American College of Rheumatology)) верифицированный ОАК 1-й и 2-й рентгенологической стадии, установленной минимум за 3 месяца до включения в исследование. Наблюдение проводилось на базе ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России.
До начала исследования больные не принимали препараты из группы SYSADOA и глюкокортикоиды. Исключались пациенты с эрозивными изменениями по рентгенографии суставов кистей, декомпенсированными соматическими заболеваниями, незначительным (<40 по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) боли) и выраженным (>90 мм по ВАШ боли) болевым синдромом, а также с наличием в анамнезе коагулопатий и приемом антикоагулянтов и антиагрегантов.
Все включенные в исследование пациенты были рандомизированы на две группы (методом конвертов):
1. Исследуемая группа (комбинированной терапии; n=40): пациенты, получающие комбинированную фармакологическую терапию препаратом Алфлутоп по 2 мл внутримышечно через день (курс 10 инъекций) и НПВП (мелоксикам 7,5–15 мг/сут.) в режиме «по требованию».
2. Группа сравнения (монотерапии; n=40): пациенты, принимающие монотерапию НПВП (мелоксикам 7,5–15 мг/сут.) ежедневно в течение 20 суток.
Обе группы пациентов исходно были сопоставимыми по ключевым параметрам. Длительность исследования составила 35 дней и включала 4 визита: V1 – день старта; V2 – 10±3 день; V3 – 20±3 день; V4 – 35±3 день. На каждом визите производилась оценка безопасности терапии, определение функциональных индексов (индекс Дрейзера (FIHOA, Functional Index for Hand Osteoarthritis), индекс AUSCAN (Australian/Canadian Hand Osteoarthritis Index)), общая оценка болезни врачом (IGA, Investigator Global Assessment) и пациентом (PGA, Patient Global Assessment), а также уровень боли по ВАШ.
В начале исследования и в конечной точке всем пациентам проводилась КНЛ с количественной оценкой плотности капилляров и счетом альтераций на 1 мм дистального ряда капилляров ногтевого ложа. КНЛ проводилась по международным стандартам на цифровом микроскопе Levenhuk DTX 700 Mobi («Левенгук», Россия) с возможностью фотофиксации. Помимо КНЛ, на 1-м и 4-м визите у больных определялся уровень скорости оседания эритроцитов (СОЭ) по методу Вестергрена и уровень С-реактивного белка.
Из группы комбинированной терапии за период наблюдения выбыл 1 пациент в связи с развитием острого респираторного заболевания. В группе сравнения выбыли 3 пациента – 1 мужчина и 2 женщины – в связи с появлением гастралгий. Аллергических реакций в обеих группах отмечено не было.
Статистический анализ полученных данных проведен с использованием общепринятых статистических методик. Различия между изучаемыми параметрами признавали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты исследования
В конечной точке исследования (V4) в обеих группах отмечалась положительная динамика лечения в виде статистически значимого уменьшения боли, улучшения функционального состояния, а также в оценке заболевания врачом и пациентом. Однако в исследуемой группе эффективность терапии была статистически значимо выше по ВАШ боли, индексам AUSCAN, IGA и PGA (p<0,05).Наступление статистически значимого снижения боли (ВАШ боли, PGA) отмечается к 20-му дню в обеих группах, однако уровень боли на 35-й день наблюдения (V4) был статистически значимо ниже в исследуемой группе (32,40±3,46 и 34,50±4,40 мм соответственно) в сравнении с группой монотерапии мелоксикамом (34,90±3,77 и 37,33±4,17 мм соответственно).
При оценке результатов проводимых функциональных тестов Дрейзера и AUSCAN за период исследования отмечается статистически значимое (p<0,05) улучшение показателей к 35-му дню в обеих группах лечения: в группе комбинированной терапии индекс Дрейзера снизился с 15,10±4,11 до 8,28±2,43 балла, индекс AUSCAN – с 708,8±117,1 до 459,8±85,7 мм. В группе сравнения индекс Дрейзера к концу наблюдения уменьшился с 14,93±3,32 до 9,10±2,52 балла соответственно, AUSCAN – с 711,0±129,9 до 512,0±117,7 мм. Однако в группе комбинации улучшение функционального индекса AUSCAN оказалось более значимым (p<0,05) не только внутри группы, но и в сравнении с группой мелоксикама – 459,75±85,7 мм в группе комбинации к 35-му дню против 512,00±117,7 мм в группе мелоксикама.
По лабораторным показателям в обеих группах исследования статистически значимого снижения уровня СОЭ к 35-му дню достигнуть не удалось, при этом в группе комбинированной терапии в конце исследования определено статистически значимое снижение уровня С-реактивного белка по сравнению с исходными показателями в этой группе (с 2,05±1,11 до 1,85±0,90 г/л).
С целью динамической оценки состояния микроциркуляторного русла у пациентов обеих групп на 1-м и 4-м визите выполнялась КНЛ с оценкой числа капилляров на 1 мм дистального ряда капилляров и числа альтераций (измененных капилляров) на 1 мм.
К заключительному визиту (V4) число капилляров в обеих группах статистически значимо не изменилось. Однако непрерывный прием НПВП увеличивает число альтераций дистального ряда капилляров ногтевого ложа, что статистически значимо наблюдается в группе сравнения: до лечения число альтераций составляло 3,63±0,87 капилляра на 1 мм, к 35-му дню – 4,18±0,84 капилляра на 1 мм (p=0,001).
Таким образом, получены данные о том, что применение препарата Алфлутоп у пациентов с ОАК является эффективным, что подтверждается статистически значимым уменьшением болевого синдрома и улучшением функциональной способности суставов кистей.
Также в ходе проведенного исследования получены некоторые данные, свидетельствующие о влиянии препарата Алфлутоп на замедление развития нарушений микроциркуляции, а именно отсутствие прогрессирования уменьшения числа капилляров и увеличения числа измененных капилляров дистального ряда ногтевого ложа по данным КНЛ. Полученные результаты обосновывают целесообразность проведения дальнейших более длительных исследований по изучению микроциркуляторного русла на большей когорте пациентов.
