Современные подходы к терапии остеоартрита с учетом обновленных международных рекомендаций

Резюме

Материалы и методы исследования

Остеоартрит (ОА) — самое частое хроническое прогрессирующее заболевание суставов [1], представляющее собой серьезную общемедицинскую и социальную проблему, приводящее к огромным экономическим затратам в связи с высокой распространенностью и тяжестью поражения опорно-двигательного аппарата. По данным ВОЗ за 2018 г., более 300 млн человек в 195 странах страдают этим заболеванием, при этом наблюдается постоянный рост одного из показателей ОА — «количество лет, прожитых населением в состоянии нетрудоспособности» [2]. По оценкам Федеральной службы государственной статистики РФ за 2015 г., болезни костно-мышечной системы, среди которых бóльшую распространенность имеет ОА, в структуре инвалидности занимают 3-е место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний [3]. В последние годы подтверждено, что ОА ассоциируется с увеличением риска смерти [4], возможно, это объясняется низкоинтенсивным хроническим («lowgrade») воспалением, лежащим в основе патогенеза ОА, длительным болевым синдромом и высокой коморбидностью [5]. Учитывая вышесказанное, Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) в августе 2018 г. отнесло ОА к серьезным заболеваниям, которые требуют более тщательного наблюдения за пациентами и как можно более раннего назначения терапии.

В 2019 г. Европейская антиревматическая лига (European League Against Rheumatism, EULAR) еще раз подчеркнула, что до сих пор нет общепризнанного лечения этого заболевания. Основными целями терапии ОА являются: уменьшение боли; сохранение или улучшение функции суставов; предотвращение нарастания функциональной недостаточности; улучшение качества жизни, связанного со здоровьем; предупреждение и сокращение нежелательных явлений от фармакотерапии. В будущем целями лечения должны стать снижение боли у пациентов с недостаточным ответом на современные методы терапии и уменьшение/предотвращение структурного прогрессирования заболевания.

За последнее десятилетие рекомендации по лечению ОА опубликовали Американский колледж ревматологии (American College of Rheumatology, ACR, 2012 г.), EULAR (2013 и 2018 гг.), Международное общество по изу чению остеоартрита (Osteoarthritis Research Society International, OARSI, 2010 и 2014 гг.), Американская академия хирургов-ортопедов (American Academy of Orthopaedic Surgeons, AAOS, 2008 и 2013 гг.), Национальный институт здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (National Institute for Health and Care Excellence, NICE, 2008 и 2014 гг.), Европейское общес тво по клиническим и экономичес ким аспектам остеопороза, остеоартрита и мышечно-скелетных заболеваний (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases, ESCEO, 2014 и 2016 гг.), Ассоциация ревматологов России (АРР, 2017 г.), Российское научное медицинское общество терапевтов (РНМОТ, 2016 г.) и др. Несмотря на широкую представленность рекомендаций, ведение пациентов с ОА до сих пор остается сложным вопросом. Существующие рекомендации зачастую не учитывают отдельные важные факторы (например, наличие сопутствующих заболеваний, генерализацию процесса), содержат противоречивые данные. Возможно, объяснение этому кроется в гетерогенности ОА, и изучение в дальнейшем определенных фенотипов заболевания (метаболического, остеогенного, воспалительного и др.) будет способствовать проведению персонифицированной терапии.

Одними из первых дифференцированный подход к лечению ОА в зависимости от локализации поражения и наличия/отсутствия сопутствующих заболеваний предложили в 2014 г. эксперты OARSI [6]. Однако эти рекомендации не вошли в повседневную клиническую практику в связи с трудностью применения предложенных алгоритмов. Например, при генерализованном ОА у коморбидного больного предлагалось внутрисуставное (в/с) введение глюкокортикоидов (ГКК), однако в рекомендациях не было указано, в какие суставы вводить ГКК, кроме того, рекомендации не учитывали наличие у пациентов противопоказаний к применению ГКК, таких как некомпенсированный сахарный диабет 2 типа и серьезные сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Летом 2019 г. были представлены обновленные рекомендации OARSI [7] по терапии ОА коленных и тазобедренных суставов и генерализованного ОА с учетом коморбидности (учитывались ССЗ, заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), немощность (англ. — «frailty»), депрессия и распространенный болевой синдром). Данные рекомендации были созданы на основе последних высококачественных систематических обзоров и метаанализов по системе GRADE (The Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation). Эксперты еще раз подтвердили, что нефармакологические методы лечения (образовательные программы, регулярное выполнение физических упражнений и нормализация избыточного веса) являются приоритетными и обязательными. Однако к алгоритму медикаментозного лечения (как и к предыдущим рекомендациям) закономерно возникает целый ряд вопросов. Так, при сочетании ОА тазобедренных суставов с ССЗ или немощностью лечение включает только нефармакологические методы, а при генерализации процесса добавлены лишь нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) для местного применения. Кроме того, медикаментозное лечение имеет условную силу рекомендаций, в отличие от нефармакологических методов, сила рекомендаций которых высокая.

Алгоритм лечения ОА, разработанный ESCEO

Рекомендации ESCEO, которые определяют приоритетность лечебных мероприятий у пациентов с ОА коленных суставов, были представлены в 2014 г. [8], в 2016 г. они были дополнены [9]. В 2019 г. с учетом новых доказательств эффективности и безопасности препаратов, используемых для лечения ОА, алгоритм был обновлен [10]. Разработчики еще раз подтвердили, что лечение должно включать комбинацию нефармакологических и фармакологических методов (рис. 1).

Немедикаментозное лечение рекомендовано проводить в течение всего периода ведения пациента. Помимо образовательных программ, лечебной физкультуры (упражнения должны быть персонализированными и адаптированными к потребностям и предпочтениям каждого пациента) и снижения массы тела, лечение должно включать коррекцию нарушенной оси сустава (варусной/вальгусной) с помощью ортопедических приспособлений (ортезы, супинаторы), разгрузку суставов при поздних стадиях ОА (использование трости, костылей, ходунков и т. п.).

В этой версии алгоритма ESCEO, кроме термальных методов лечения (использование холода или тепла) и мануальной терапии, впервые рекомендованы: механотерапия, гидротерапия, упражнения в воде, тейпирование и Тай Чи.

Что касается медикаментозного лечения, то пошаговое назначение препаратов сохранено (см. рис. 1).

Рис 1. Алгоритм ESCEO по лечению ОА коленных суставов, 2019 г. (адаптировано из [10])

Шаг I. Базисная терапия

Симптоматические препараты замедленного действия (SYSADOA).

По мнению экспертов, в качестве первого шага всем пациентам с ОА необходимо на длительный срок назначать высококачественный хондроитин сульфат (ХС) и/или кристаллический глюкозамин сульфат (ГС). Препараты из группы диацереина и неомыляемых соединений авокадо и сои эксперты рекомендуют в качестве альтернативного лечения. Действительно, в литературе наиболее изучено действие ХС и ГС. Показано, что их анальгетический эффект превосходит плацебо, парацетамол и сопоставим с эффектом НПВП. Однако в отличие от последних, ХС и ГС проявляют клиническое действие постепенно, в среднем через 2–3 мес. от начала приема. Преимуществами данных препаратов являются их высокая безопасность, сопоставимая с плацебо, и возможность снижения дозы или полной отмены НПВП на фоне их приема, что приводит к уменьшению частоты нежелательных явлений (НЯ), связанных с использованием НПВП.

У препаратов имеется большая доказательная база (включающая метаанализы, систематические обзоры и т. д.), подтверждающая их позитивное влияние на боль, скованность и функцию суставов. Кроме того, длительный прием способствует замедлению прогрессирования ОА и снижению рисков тотального эндопротезирования суставов. В 2018 г. в журнале JAMA [11] был представлен большой систематический обзор (47 РКИ, n=22037), показавший, что ГС (стандартизованная разность средних (SMD): -0,42, 95% ДИ: -0,65; -0,19) и ХС (SMD: -0,20, 95% ДИ: -0,31; -0,07) обладают структурно-модифицирующим действием.

Хондроитин сульфат — молекула с высокой молекулярной массой, которая оказывает эффект посредством взаимодействия с белками-рецепторами CD44, TLR4 и ICAM1 на поверхности хондроцитов, синовиоцитов, остеобластов и др. [12]. При связывании ХС с вышеуказанными рецепторами происходит ингибирование перемещения NF-κB в ядро, что приводит к блокаде внутриклеточных воспалительных сигнальных путей, запущенных в результате активации рецепторов. Как следствие, в тканях сустава (за счет снижения экспрессии ММП1, ММП3, ММП13, ADAMTS1, ADAMTS2, ИЛ1β и пр.) уменьшаются воспаление, деградация хряща, разрушение костной ткани, образование сосудов в зоне воспаления (ангиогенез) и апоптоз клеток [13].

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование J.Y. Reginster et al. (2017 г.) доказало, что симптоматический эффект ХС при длительном применении сопоставим с эффектом целекоксиба [14]. Для повышения биодоступности и достижения более быстрого обезболивающего эффекта SYSADOA могут назначаться парентерально, в виде внутримышечных (в/м) инъекций. К таким препаратам относится Алфлутоп, в состав которого входит ХС. Препарат уже давно хорошо зарекомендовал себя на российском рынке, имеет доказательную базу по эффективности и безопасности, включая двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования [15, 16].

В двухлетнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, был подтвержден не только симптоматический и противовоспалительный, но и структурно-модифицирующий эффект препарата Алфлутоп. Отмечено статистически значимое улучшение как отдельных показателей индекса WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index): боли, скованности, функциональной недостаточности, так и суммарного. Хороший клинический потенциал препарата был подтвержден и по критерию OMERACT-OARSI: лечение оказалось эффективным у 73% пациентов, получавших Алфлутоп, и только у 40% получавших плацебо (р=0,001). Результаты показали, что на фоне терапии в 1,5 раза снижался риск прогрессирования ОА (сужение суставной щели или появление/увеличение в размерах остеофитов) коленных суставов (OP 1,5; 95% ДИ: 1,17;1,99; р<0,003).

Одним из способов повышения приверженности пациентов терапии ОА может стать использование более удобных схем применения препарата. Так, недавно проведено многоцентровое проспективное исследование по оценке эффективности и безопасности Алфлутопа в альтернативном режиме (по 2 мл в/м через день № 10) по сравнению со стандартным (по 1 мл в/м ежедневно № 20) его введением у пациентов с ОА коленных суставов [17]. В исследовании подтверждена сопоставимая эффективность и безопасность Алфлутопа как при стандартном, так и при альтернативном режиме терапии. На фоне лечения отмечено выраженное уменьшение интенсивности боли, улучшение функции коленных суставов и качества жизни. Показана возможность назначения препарата не только ежедневно № 20 по 1 мл, но и через день № 10 по 2 мл — 2 раза в год.

Парацетамол. В новой редакции рекомендаций существенно изменилось отношение к парацетамолу. Если ранее он предлагался на регулярной основе в качестве монотерапии или в комбинации с симптоматическими препаратами замедленного действия, то теперь эксперты рекомендуют прием препарата только короткими курсами на фоне лечения SYSADOA (в дозе не более 3 г/сут) при непереносимости других анальгетических средств.

Парацетамол на протяжении 70 лет является наиболее популярным безрецептурным анальгетиком в США и многих странах Западной Европы. До недавнего времени он был препаратом первой линии для купирования боли при ОА и считался одним из безопасных лекарственных средств. В последние годы увеличилось количество данных, свидетельствующих о высокой частоте развития НЯ со стороны ССС, ЖКТ, печени и почек при его применении, особенно при использовании высоких суточных доз [18–20]. Согласно Российским рекомендациям по лечению ОА назначение препарата должно быть лимитировано минимально эффективной дозой, не превышающей 3 г/сут.

НПВП для местного применения. Эксперты ESCEO рекомендуют при болевом синдроме начинать лечение с топических форм НПВП до назначения пероральных препаратов.

Недавно был представлен большой метаанализ [21], продемонстрировавший преимущества НПВП над плацебо по влиянию на боль (SMD -0,30; 95% ДИ: -0,40;-0,20) и функцию суставов (SMD -0,35; 95% ДИ: -0,45;-0,24). При сравнении различных схем применения НПВП (перорально и местно) показано, что местные НПВП также эффективны, как и пероральные (соответственно ES=0,42; 95% ДИ: 0,19–0,65 и ES=0,39; 95% ДИ: 0,24–0,55) [22]. Однако в отличие от последних местные НПВП обладают лучшим профилем безопасности благодаря низкой системной абсорбции. В 2019 г. опубликованы данные систематического обзора и метаанализа, посвященных безопасности использования местных форм НПВП [23]. Было отмечено, что местные НПВП не увеличивают класс-специфические НЯ в виде поражения ЖКТ (отношение шансов (ОШ) 0,96; 95% ДИ: 0,73;1,27) и повышения риска осложнений со стороны ССС (ОШ 2,26; 95% ДИ: 0,86–5,94). Наблюдалась тенденция к более частому выявлению побочных эффектов с стороны кожи и подкожной клетчатки (OШ 1,73; 95% ДИ: 0,96;3,10).

Таким образом, местная терапия должна назначаться на первом этапе лечения ОА, учитывая доказанную эффективность и хорошую переносимость, являясь методом выбора у пациентов, имеющих серьезную патологию со стороны ЖКТ и ССС, а также в возрасте старше 75 лет.

Шаг II. Следующие фармакологические методы

НПВП. Фармакологические средства терапии второго шага назначаются пациентам при недостаточной эффективности предыдущих лечебных мероприятий, а также пациентам с умеренной/сильной болью в коленных суставах.

Рабочая группа ECSEO, как и ранее, рекомендует дифференцированный подход к выбору НПВП в зависимости от коморбидности пациента. Появились положения, связанные с уточнением длительности приема НПВП у пациентов с ССЗ. Показана возможность применения целекоксиба при кардиальных заболеваниях.

Эффективность НПВП при ОА не вызывает сомнения, это еще раз демонстрирует недавно опубликованный в журнале Lancet (2017 г.) метаанализ 76 РКИ (n=58 451), показавший, что эффект НПВП значимо выше, чем у плацебо, и носит дозозависимый характер [24]. Также эксперты еще раз обратили внимание на то, что эффективность как селективных (сНПВП), так и неселективных НПВП (нНПВП) сопоставима. В России из сНПВП используются два препарата — целекоксиб и эторикоксиб.

Метаанализ по исследованию безопасности НПВП в сравнении с плацебо (280 исследований, 124 513 участников, 68 342 человеко-лет) показал, что прием любого препарата этого класса ассоциирован с увеличением рисков развития осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ [25]. Последние данные демонстрируют, что наименьшие ЖКТ-риски характерны для целекоксиба по сравнению с другими препаратами (НЯ встречались на 46% реже; 95% ДИ: 29–58%) [26].

Эксперты ECSEO рекомендуют назначение сНПВП (целекоксиб) под прикрытием ингибиторов протонной помпы при наличии у пациента заболеваний ЖКТ. В Российских рекомендациях по рациональному использованию НПВП [27] также отмечено, что целекоксиб имеет наименьший ЖКТриск (уровень доказательности 1a). Эторикоксиб реже вызывает диспепсию и бессимптомные язвы, но не желудочно-кишечные кровотечения, в т. ч. из дистальных отделов ЖКТ, по сравнению с нНПВП (уровень доказательности 1a).

В обновленном алгоритме еще раз подчеркнуто: все НПВП могут вызывать острую почечную недостаточность, особенно в 1-й мес. лечения. Этот риск снижен у пациентов с нормальной функцией почек. Пациентам со скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин прием НПВП запрещен.

Кардиоваскулярные осложнения НПВП в последнее десятилетие находятся в центре внимания исследователей и организаторов здравоохранения как проблема, не получившая до настоящего времени однозначного решения. В большинстве случаев прием любых НПВП способствует обострению имеющихся ССЗ, тем самым существенно повышая риск развития кардиоваскулярных катастроф: инфаркта миокарда (ИМ), ишемического инсульта и внезапной коронарной смерти.

Длительное время считалось, что селективность НПВП по ЦОГ-2 регулирует профиль токсичности для ССС, однако недавние результаты показали, что только рофекоксиб четко ассоциирован с повышенным риском сердечно-сосудистых событий [28]. В когортном исследовании (2018 г.) с включением 233 816 пожилых пациентов шанс развития ИМ повышался на фоне лечения целекоксибом в дозе 200 мг/сут в 1,16 раза, диклофенаком (150 мг) в 1,59, ибупрофеном (1200 мг) в 1,42, напроксеном (750 мг) в 1,38 раза. Кроме того, авторы отметили зависимость от длительности приема НПВП. Так, риски развития ИМ возрастали через 30 дней при приеме целекоксиба и через неделю при приеме ибупрофена, диклофенака и напроксена. Поэтому в обновленной редакции пошагового алгоритма ESCEO рекомендовано при ССЗ ограничивать не только дозировку, но и длительность приема НПВП, назначать их периодически, но на срок не более 30 дней для целекоксиба и 7 дней для НПВП [29].

Внутрисуставные введения: гиалуроновая кислота и глюкокортикостероиды. Эксперты ESCEO рекомендуют в/с введение препаратов гиалуроновой кислоты (ГК) в случае противопоказаний к НПВП или отсутствия ответа на проводившуюся ранее терапию.

На сегодняшний день во многих РКИ и метаанализах доказано существенное превосходство препаратов ГК при ОА коленных суставов над плацебо и НПВП [2]. Часть экспертов считают, что в/с введение ГК имеет более благоприятный профиль безопасности, чем прием НПВП, и может быть альтернативой последним при лечении ОА, особенно у пожилых пациентов и лиц с высокой коморбидностью. Препараты ГК способствуют не только снижению интенсивности болевого синдрома при ОА, но и улучшают функцию, при этом длительность эффекта может сохраняться до 6 мес. [30–32].

Одной из обсуждаемых проблем применения ГК является продолжительность лечения. A. Concoff et al. [33] показали преимущества повторных курсов применения ГК. В метаанализе 30 исследований авторы продемонстрировали, что один курс ГК не имеет преимуществ над плацебо, при последующих введениях (2–4 курса) выявлено значимое превосходство ГК. Похожие результаты получены в систематическом анализе R. Altman, выполненном в 2018 г. [34]. Исследователи также отметили, что повторные в/с инъекции ГК не только эффективны, но и безопасны. В литературе имеются сведения о том, что на фоне лечения увеличивается время до эндопротезирования, снижается необходимость в приеме НПВП и опиоидов.

Тем не менее нельзя не отметить значительные сложности и спорные моменты в оценке терапевтической ценности препаратов ГК, учитывая имеющееся разнообразие в составе молекул, ее молекулярной массе и пр. Кроме того, на результаты могут влиять такие факторы, как правильность выполнения в/с инъекций (методика), введение препарата по показаниям (только в «сухой» сустав).

При наличии воспаления в суставе рекомендовано в/с введение ГКК, но не более 1–2 раз в год в один сустав. По данным метаанализов в/с введение ГКК обладает большей эффективностью по сравнению с плацебо, однако их действие в основном кратковременно. В Кохрейновском обзоре 2015 г. (27 исследований, 1767 участников) наибольшая эффективность в/с ГКК в сравнении с плацебо показана через 1–2 нед. после инъекции (эффективность (ES) 0,48; 95% ДИ: 0,27;0,70). В дальнейшем отмечалось постепенное снижение эффекта: через 4–6 нед. — ES 0,41; 95% ДИ: 0,21;0,61); через 13 нед. — ES 0,22; 95% ДИ: 0,00;0,44 и через 26 нед. — ES 0,07; 95% ДИ: 0,11;0,25) [35]. При сопоставлении эффективности ГКК и ГК отмечено, что ГКК позволяют получить эффект в более короткие сроки, но инъекции ГК обеспечивают гораздо более продолжительное улучшение (до 6–12 мес.).

Шаг III. Последние фармакологические попытки

Трамадол. Эксперты ESCEO рекомендуют кратковременное назначение трамадола пациентам с ОА при наличии очень интенсивной боли и отсутствии ответа на другие методы терапии, когда уже возникает вопрос о хирургическом лечении.

Действительно, слабые опиоиды обладают доказанным анальгетическим действием при терапии ОА (размер эффекта колеблется от небольшого до выраженного). По данным метаанализа (n=4856), проведенного французскими авторами, ES для всех опиоидов равнялась 0,79; 95% ДИ: 0,98;0,59 и для трамадола ES 0,5; 95% ДИ: 0,58;0,43 [36]. В более поздней работе [37], посвященной изучению эффективности препарата при длительном применении у пациентов с ОА при наличии хронической боли, показан менее значимый эффект (SMD -0,22; 95% ДИ: -0,28;-0,17). Согласно последним результатам обезболивающий потенциал у трамадола (при использовании невысоких доз) сопоставим с эффектом НПВП, но при худшей переносимости. Для минимизации риска развития НЯ рекомендовано начинать прием препарата с 50 мг с последующим постепенным увеличением дозировки.

В систематическом обзоре N. Fuggle et al. (2019 г.) [38] по изучению безопасности пероральных опиоидов, используемых при ОА, отмечены повышенные риски развития НЯ со стороны ЖКТ.

Таким образом, учитывая взаимоотношение пользы и риска от применения трамадола, целесообразно назначать его только при неэффективности всех других противоболевых методов и на короткий период времени.

Дулоксетин. Антидепрессанты, так же как и опиоиды, рекомендованы в качестве последних фармакологических попыток. В РКИ подтверждена эффективность препарата у пациентов с хронической болью и при наличии элементов центральной сенситизации [39–41].

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффективности дулоксетина у пациентов с ОА коленных суставов и предшествующей неэффективностью терапии НПВП подтвердилось превосходство антидепрессанта над плацебо (ES (боль по WOMAC) 0,43; 95% ДИ: 0,24;0,61). Эти выводы позволили экспертам внести дулоксетин в последние рекомендации по лечению данного заболевания. OARSI также предложило назначение препарата пациентам с ОА коленных суставов, имеющим депрессию или распространенную боль [42].

Таким образом, эксперты ESCEO (рекомендация слабой силы) свидетельствуют, что дулоксетин может быть альтернативой слабым опиоидам, в первую очередь у пациентов с признаками центральной сенситизации.

Шаг IV. Хирургические методы

При неэффективности предыдущих методов лечения пациента необходимо направить на консультацию к травматологу-ортопеду. Рабочая группа ESCEO, так же как и EULAR, настоятельно рекомендует проводить тотальное эндопротезирование коленного сустава у пациентов только c последней стадией ОА [9, 10].

Заключение

В 2019 г. были представлены обновленные рекомендации OARSI и ESCEO по терапии ОА. За последнее время (2014–2019 гг.) появилось много новых качественных исследований, существенно меняющих ряд представлений об эффективности и безопасности применяемых ранее методов лечения ОА, что нашло отражение в этих рекомендациях.

Терапия ОА, согласно всем современным рекомендациям, должна включать как медикаментозные, так и немедикаментозные методы лечения. Эксперты ESCEO обращают внимание на то, что в настоящее время немедикаментозные вмешательства при ОА недостаточно внедрены в практическое здравоохранение и в дальнейшем необходимо улучшить организацию их проведения. Что касается медикаментозного лечения, то эксперты предложили простой и понятный пошаговый механизм назначения терапии при ОА, который будет полезен для практикующих врачей. Обращает на себя внимание то, что в качестве первого этапа фармакотерапии рабочая группа ESCEO обосновывает необходимость длительного назначения базисной терапии препаратами SYSADOA.