Резюме
Саркопения – возраст-ассоциированное заболевание, характеризующееся патологической потерей мышечной массы и ее функции, что приводит к ослаблению мышечной силы и снижению физической работоспособности [1]. Известно, что к 2050 г. ожидается увеличение численности пожилых людей, которые составят 20% мирового населения [2]. По мере глобального старения саркопения становится важной проблемой здравоохранения в связи с развитием неблагоприятных исходов заболевания, в частности падений и переломов, которые повышают риск смерти этих пациентов от всех причин [1]. Кроме того, в пожилом возрасте развиваются гериатрические синдромы, которые, в отличие от клинических синдромов, не являются проявлением патологии одного органа или системы, а отражают комплекс изменений в организме в целом [3]. Одним из огромного числа гериатрических синдромов является саркопения, частота которой варьирует от 1 до 29% в разных странах мира, в том числе в России [4]. Патогенез саркопении как возраст-ассоциированного заболевания крайне сложен. В его формировании принимают участие гормоны, уровень и чувствительность которых изменяются с возрастом, а также протеолиз, слабое хроническое воспаление, окислительный стресс, митохондриальная дисфункция, деградация нервно-мышечных волокон [5–7]. Определенную роль в формировании мышечной ткани играют гормоны адипокины, синтезируемые как жировой, так и мышечной тканью [8]. С одной стороны, в мышцах происходит продукция провоспалительных адипокинов, таких как лептин, резистин и другие, нарушающих дифференцировку миобластов [9] и стимулирующих синтез провоспалительных цитокинов (интерлейкина (ИЛ) 6, фактора некроза опухоли α), и трансформирующего фактора роста (ТРФ-β). С другой стороны, снижается синтез противовоспалительных адипокинов – адипонектина, иризина, участвующих в метаболизме мышечных белков и способствующих выработке противовоспалительных цитокинов [10]. Следует отметить, что в метаболизме мышечной ткани активное участие принимает миостатин, член семейства ТРФ-β, который является мощным стимулятором катаболических процессов [11]. В результате этих изменений снижается физическая активность, замедляется скорость ходьбы и появляется ожирение, нарушается способность к поддержанию равновесия, что ведет к повышению риска падений и переломов, которые часто сопровождаются болевым синдромом [12]. Не менее важным гериатрическим состоянием является хронический болевой синдром, который развивается у 30–50% пожилых людей [13]. Именно болевой синдром приводит к ограничению подвижности, появлению депрессии, снижению функциональной активности, которые способствуют развитию саркопении [14]. Ведущей причиной хронического болевого синдрома в пожилом возрасте является остеоартрит (ОА), которым страдает более 10% населения земного шара [15]. Исследователи прогнозируют увеличение частоты ОА опорных суставов более чем в 2 раза к 2050 г. [16]. Кроме того, численность пациентов с ОА неизбежно увеличивается с возрастом. По данным крупного исследования, проведенного в Англии, около половины людей в возрасте 50 лет и старше имели ОА разной локализации [17]. Причины появления болей в суставах при ОА разнообразны и связаны с изменениями в субхондральной кости, синовиальной оболочке, околосуставных тканях, в том числе мышцах [18]. Однако, несмотря на высокую частоту саркопении и болевого синдрома, до сих пор не ясны клинические причинно-следственные связи этих состояний: увеличивает ли хроническая боль риск саркопении, так же как и усугубляет ли саркопения развитие болевого синдрома [19].Материалы и методы исследования
Проведено одноцентровое, одномоментное с проспективным этапом исследование. В выборку, сформированную методом случайных чисел, включено 159 пациенток в возрасте 65 лет и старше с ОА коленных суставов согласно классификационным критериям ACR (American College of Rheumatology – Американский колледж ревматологов), приглашенных в медицинское учреждение г. Санкт-Петербурга после телефонного контакта с ними. Длительность наблюдения составила 8 недель. Критерии невключения: • наличие хронических заболеваний с выраженной органной недостаточностью или функциональными нарушениями в стадии декомпенсации; • лица с заболеваниями, негативно влияющими на возможность передвижения (травмами, переломами нижних конечностей, после офтальмологических хирургических вмешательств в течение 6 месяцев до начала исследования), иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями; • лица с тяжелыми когнитивными нарушениями (менее 20 баллов по Краткой шкале оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE)), не способные понять суть исследования и заполнить опросники; • отзыв информированного согласия. Диагноз саркопении устанавливали в соответствии с критериями Европейской рабочей группы по саркопении у пожилых людей (European Working Group on Sarcopenia for Older People) второго пересмотра (EWGSOP2, 2018). Мышечную массу оценивали по индексу аппендикулярной мышечной массы, которую измеряли с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате HOLOGIC Explorer QDR (HOLOGIC, США). Функцию скелетных мышц оценивали по результатам измерения мышечной силы с помощью кистевого динамометра ДК-50 (Россия) (в деканьютонах (даН) с последующим переводом данных из даН в килограммы (1 даН = 1,02 кг)) и физической работоспособности на основании функциональных тестов Short Physical Performance Battery (краткой батареи тестов физического функционирования), состоящих из трех основных компонентов: сохранение и удержание равновесия, обычная скорость ходьбы, сила нижних конечностей по результатам теста «Вставание со стула». Для подтверждения ОА проводили рентгенографию коленных суставов в положении стоя при фиксированном сгибании (в задне-передней проекции) с использованием позиционной рамки для оценки стадии заболевания по классификации J.H. Kellgren и J.S. Lawrence. Интенсивность болевого синдрома оценивали по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) в мм. После прохождения обследования всем пациенткам, согласившимся продолжить участие в исследовании (n = 20), было назначено лечение. Оно включало проведение комплекса физических упражнений, в том числе на сопротивление и поддержание равновесия, в течение 20 дней в условиях поликлиники с последующими рекомендациями по их выполнению в домашних условиях не менее 150 минут в неделю. Кроме того, пациентам назначалась медикаментозная терапия: симптоматические препараты замедленного действия в виде биоактивного концентрата мелких морских рыб (Алфлутоп) в дозе 2 мл глубоко в/м через день. Курс лечения составлял 10 инъекций по одной инъекции через день в течение 20 дней. По завершении лечения через 8 недель проведено повторное обследование пациенток с оценкой функции скелетных мышц и интенсивности болевого синдрома. Работа является частью комплексной темы НИР «Гериатрическая помощь населению в условиях цифровизации здравоохранения» кафедры гериатрии, пропедевтики и управления в сестринской деятельности им. Э.С. Пушковой ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России и одобрена локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России (протокол № 9 от 23.10.2024). Полученные результаты обработаны с использованием программы Statistica for Windows (версия 10, лицензия № BXXR310F964808FA-V). Гипотезу о нормальном распределении изучаемых показателей проверяли с использованием критерия Шапиро – Уилка. Количественные данные представлены в виде медианы (Ме), 25-го и 75-го перцентилей (Q1–Q3). Качественные показатели изложены в виде абсолютных и относительных частот. Для сравнительного анализа связанных выборок применяли критерий Вилкоксона. Многофакторный анализ проводили с использованием метода логистического регрессионного анализа. Критерием статистической значимости считали уровень р < 0,05.Результаты исследования
После телефонного контакта методом случайных чисел в исследование отобрано 159 женщин 65 лет и старше (медиана возраста – 74 (62–83) года) с подтвержденным клинико-инструментальными методами диагнозом ОА коленных суставов после подписания добровольного информированного согласия. В анализ включены 91,8% лиц в возрасте 65–84 лет, 8,2% – 85 лет и старше, среднее образование имели 50,3% обследованных. Не курили на момент исследования 95,0% пациентов. О наличии инвалидности сообщили 78,6% участников.
У 28,9% пациенток с ОА коленных суставов была выявлена саркопения. Анализ частоты саркопении проведен в возрастных группах: 65–74 года, 75–84 года, 85 лет и старше. Частота саркопении у пациенток с ОА коленных суставов увеличивалась с возрастом: от 17,9% в 65–74 года до 53,8% в 85 лет и старше.
Проведен сравнительный анализ клинических и социально-демографических факторов, связанных с наличием саркопении у пациенток с ОА коленных суставов. Пациенток с ОА коленных суставов и наличием саркопении в возрасте 65–74 года было меньше (p = 0,002), а в возрасте 85 лет и старше – больше (p = 0,013), чем пациенток без саркопении. У лиц с диагностированной саркопенией индекс массы тела (ИМТ) менее 25 кг/м2 встречался чаще, чем избыточная масса тела и ожирение (p < 0,001). Низкая мышечная сила наблюдалась у всех пациенток с ОА коленных суставов с саркопенией и у каждой второй пациентки без саркопении (p < 0,001). У пациенток с ОА коленных суставов в 69,8% случаев наблюдалась низкая физическая работоспособность и ее частота не различалась в зависимости от наличия саркопении (p = 0,297). Уровень физической активности у пациенток с ОА коленных суставов в сочетании с саркопенией был ниже, чем у лиц без саркопении (p = 0,035). Хронический болевой синдром испытывали 75,5% пациенток с ОА коленных суставов, однако умеренная/выраженная боль (40 мм и более по ВАШ) у пациенток с саркопенией регистрировалась чаще, чем у тех, у кого саркопения не была выявлена (p = 0,031).
Логистический регрессионный анализ с поправкой на возраст показал, что у лиц с ИМТ менее 25 кг/м2 риск саркопении был выше по сравнению с теми, у кого ИМТ был 25 кг/м2 и более (отношение шансов (ОШ) 5,458; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,735–10,890; p < 0,001). Вероятность саркопении увеличивалась у пациенток с ОА коленных суставов со слабой мышечной силой в 28,624 раза (95% ДИ 4,057–201,929; p = 0,004), низкой физической активностью – в 2,154 раза (95% ДИ 1,050–4,417; p = 0,021) и умеренным/выраженным болевым синдромом – в 1,964 раза (95% ДИ 1,031–3,739; p = 0,041).
По завершении исследования проведена оценка функции скелетных мышц у пациенток с ОА коленных суставов. После курса комбинированной терапии отмечалось улучшение функции скелетных мышц у пациенток с ОА коленных суставов вне зависимости от наличия саркопении. Однако у лиц с саркопенией мышечная сила после лечения увеличилась с 14 [11; 17] до 17 [14; 19] кг, а физическая работоспособность улучшилась с 6 [4; 8] до 8 [7; 10] баллов, таким образом, были достигнуты референсные значения обоих показателей функции скелетных мышц (p < 0,05).
Проведен анализ частоты и интенсивности болевого синдрома у пациенток с ОА коленных суставов после завершения лечения. Число пациенток с ОА с болевым синдромом на фоне терапии существенно не изменилось вне зависимости от наличия саркопении. Тем не менее отмечалось статистически значимое снижение интенсивности боли по ВАШ с 5,1 [4; 7] до 3,1 [2; 4] мм у женщин с ОА и саркопенией по сравнению с теми, у которых саркопения не была диагностирована (p < 0,01).
Таким образом, в исследовании выявлена высокая частота саркопении у пациенток с ОА коленных суставов, вероятность которой увеличивалась с возрастом и ассоциировалась со слабой мышечной силой, низкой физической активностью и умеренным/выраженным болевым синдромом. Комбинированная терапия – физические упражнения и введение лекарственного препарата Алфлутоп – способствовала улучшению мышечной силы, физической активности и снижению интенсивности болевого синдрома преимущественно у пациенток с саркопенией.
Обсуждение результатов
В настоящее время хорошо изучены патогенетические механизмы саркопении, среди которых ключевым компонентом признано слабое хроническое воспаление, являющееся важным фактором развития ОА. Кроме того, саркопению и ОА объединяет общий фактор риска – старения, при котором происходит снижение функциональной активности, обусловленное нарушением функции скелетных мышц [23]. Однако в исследованиях представлены неоднозначные сведения о связи между саркопенией и ОА. Так, по данным D. Misra и соавт., наличие саркопении не повышало риск развития ОА коленных суставов как у женщин (отношение рисков (ОР) 0,96; 95% ДИ 0,62–1,49), так и у мужчин (ОР 0,66; 95% ДИ 0,34–1,30) [24]. В исследовании Н. Jeon и соавт. логистический регрессионный анализ позволил установить, что более низкая масса скелетных мышц ассоциировалась с ОА коленных суставов (ОШ 1,348; 95% ДИ 1,037–1,752) [25]. В метаанализе, включавшем 5 исследований, показано, что у мужчин и женщин со слабой мышечной силой разгибателей колена вероятность развития ОА колена в 1,7 (95% ДИ 1,2–2,2) раза выше в течение следующих 2,5–14 лет [26]. Однако в этих работах причинно-следственная связь акцентирована на развитии ОА коленных суставов у пациентов с саркопенией. В то же время другие исследователи выясняли, может ли ОА коленных суставов способствовать развитию саркопении. В работе S. Basat и соавт. установлено, что у пациентов с ОА мышечная сила (p = 0,046) и мышечная масса (p < 0,05) были значительно ниже, а физическая работоспособность (p = 0,014) была хуже, чем у пациентов без ОА [27]. В метаанализе, включившем 27 исследований, показано, что у пациентов с ОА коленных суставов в 4,0 (95% ДИ 2,7–6,0) раза более выражена слабость мышц-разгибателей колена и в 4,1 (95% ДИ 1,5–11,3) раза – слабость мышц-сгибателей колена по сравнению пациентами без ОА [28]. В то же время Z. Jin и соавт. удалось проследить разнообразные причинно-следственные связи между ОА коленных суставов и саркопенией при проведении менделевской рандомизации. Согласно полученным результатам, снижение мышечной массы, мышечной силы и нарушение физической работоспособности увеличивали риск ОА коленных суставов [29]. В нашем исследовании установлено, что у пациенток с ОА коленных суставов и саркопенией мышечная сила была в 29 (95% ДИ 4,057–201,929) раз слабее, чем у лиц без саркопении (p = 0,004). При этом не обнаружено связи между ОА и физической работоспособностью (p > 0,05).
Опубликованы исследования, в которых проанализирована связь между саркопенией, ИМТ и физической активностью у пациентов с ОА. Так, в работе P. Peng и соавт. у пожилых пациентов с ОА коленных суставов и саркопенией низкая физическая активность выявлялась в 1,58 (95% ДИ 1,13–2,21) раза чаще, чем у пациентов без саркопении [23]. В исследовании S.G. Aslan и соавт. ИМТ у пациентов с сочетанной патологией – ОА и саркопенией – был статистически значимо ниже, чем у пациентов без саркопении (p < 0,01) и без ОА (р < 0,001) [30]. Результаты нашей работы показали, что у пациентов с ОА и саркопенией нормальный ИМТ встречался в 5,5 раза чаще, чем избыточная масса тела и ожирение (р < 0,001), а лиц с низкой физической активностью наблюдалось в 2,2 раза больше (р = 0,021) по сравнению с пациентами, у которых саркопения не была диагностирована, что полностью совпадает с данными описанных выше исследований.
Не менее важен вопрос о том, может ли саркопения способствовать возникновению болевого синдрома или усилить его у пациентов с ОА. Так, J. Andrews и соавт. установили, что ни низкая мышечная масса, ни слабая мышечная сила не были значимо связаны с болью в коленных суставах при ОА у пожилых людей [31]. Тем не менее в метаанализе, объединившем 11 проспективных исследований (n = 33 600), выявлена взаимосвязь между хронической болью и риском развития саркопении (ОШ 1,52; 95% ДИ 1,31–1,76) при относительно низкой гетерогенности в исследованиях (I2 = 36%, р = 0,11). Однако во включенных исследованиях не уточнялись локализация болевого синдрома и его длительность [19]. В то же время в одномоментном исследовании у пациентов с ОА и саркопенией боль в коленных суставах выявлялась чаще, чем у пациентов без саркопении (32,78 и 9,88% соответственно, р ≤ 0,001). При этом частота болевого синдрома вне зависимости от локализации и степень ее интенсивности были выше у пациентов с диагностированной саркопенией, чем у лиц без саркопении. Наличие саркопении повышало риск болевого синдрома почти в 5 раз (ОШ –4,4; 95% ДИ –0,89…–0,00) [32]. В представленной нами работе логистический регрессионный анализ с поправкой на возраст показал, что умеренный или выраженный болевой синдром у пациенток с ОА коленных суставов повышал вероятность саркопении в 2 раза (р = 0,041).
Учитывая высокую частоту болевого синдрома в коленных суставах у пациенток с ОА (75,5%) вне зависимости от наличия саркопении, была назначена комбинированная терапия – физические упражнения в сочетании с введением биоактивного концентрата мелких морских рыб (Алфлутоп), которая через 8 недель способствовала улучшению мышечной силы, повышению физической активности и снижению интенсивности болевого синдрома преимущественно у лиц с саркопенией.
Ограничением текущего исследования является небольшая выборка пациентов, согласившихся продолжить участие в проспективной его части, и невозможность экстраполировать полученные результаты на всю популяцию лиц с ОА и саркопенией. К преимуществам нашей работы можно отнести широкий спектр обследований, выполненных пациентам, позволивший учесть возможные конфаундеры, которые могли повлиять на исходы исследования, а также динамическое наблюдение за пациентами в течение 8 недель, давшее возможность объективно оценить полученные результаты. Необходимо проводить дальнейшие исследования по изучению влияния биоактивного концентрата мелких морских рыб (Алфлутоп) на функцию скелетных мышц.
